💊 Биоэквивалентность

По данным Государственного реестра, в 2025 году было инициировано 615 клинических исследований, из них 435 – исследования биоэквивалентности, т.е. более 70%.
Это четкий сигнал: на фармацевтическом рынке становится все больше воспроизведенных препаратов (дженериков), так как именно исследование по биоэквивалентности является обязательным для их вывода.

В первую очередь это связано с тем, что растет потребление дженериков. В мире дженерики — инструмент сдерживания расходов на основе глобализации производства (Индия производит 20% готовых лекарственных препаратов, Китай – более 80% интермедиатов для мирового фармацевтического рынка). Потребление дженериков по странам неоднородно: в США их доля достигает 90% в натуральном выражении, в Канаде — 72,8%, в Европе — 67%, в Австралии — 84%, при этом стоимостная доля составляет 22%, 19,5%, 29%, 28,7%, соответственно.

Интермедиаты (фармацевтические промежуточные продукты) — это химические вещества, образующиеся на промежуточных стадиях многоступенчатого синтеза, они подвергаются химической трансформации в процессе создания конечной фармацевтической субстанции.

В России развитие сегмента дженериков — ключевой инструмент обеспечения лекарственного суверенитета, импортозамещения наиболее востребованных лекарственных препаратов и локализации их производства. Известно, что с 1 июля 2013 года лекарственные средства назначаются по МНН или по группировочному наименованию (Приказ МЗ РФ от 20 декабря 2012 г. N 1175н).
Такая мера была принята Минздравом, чтобы исключить возможность лоббирования врачами интересов отдельных фармацевтических компаний при назначении препаратов под определёнными торговыми наименованиями.

Вместе с тем необходимо отметить, что рядовой покупатель не обладает профессиональными знаниями, позволяющими сделать правильный выбор ЛП в рамках одного МНН. У него нет профильных знаний о технологии производства, используемых субстанциях у различных производителей. Например, покупателю аторвастатина предлагается выбор из 38 препаратов, 23 из которых отечественного производства (согласно записям в Государственном реестре).
Именно поэтому в фармацевтическом сообществе тема качества дженериков остается актуальной. Владение ею позволяет сделать консультацию работника первого стола наиболее полной и аргументированной.

Рис. 1. Соотношение объёмов продаж оригинальных и дженериковых препаратов на аптечном рынке России в 2024-2025 гг. («Ежемесячный розничный аудит фармацевтического рынка РФ» DSM Group.)

В РФ, как и во всём мире, воспроизведённые препараты регистрируются по результатам сравнительного фармакокинетического исследования. В клиническом исследовании на здоровых добровольцах сравнивают фармакокинетические параметры т.н. референтного препарата и регистрируемой копии. Это называют исследованием биоэквивалентности или фармакокинетической эквивалентности. Регулятор считает, что если действующее вещество одинаково, а фармакокинетика эквивалентна (сопоставима), то ожидаемый эффект от регистрируемой копии будет таким же, как от оригинального/референтного препарата.

Исследование терапевтической эквивалентности не является обязательным и проводится обычно по инициативе фармкомпании.

Референтный препарат (препарат сравнения) — это эталонный лекарственный препарат, чьи безопасность, качество и эффективность доказаны на основе полных доклинических и клинических исследований. Обычно это оригинальный препарат, но если он недоступен в качестве референтного, допускается использование зарегистрированного воспроизведённого препарата, качество которого подтверждено.

Исследование биоэквивалентности проводится сертифицированными по GCP клиническими центрами (желательно с собственной аналитической лабораторией) в соответствии с «Правилами проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза».

Суть исследования заключается в оценке фармакокинетики дженерика и препарата сравнения на здоровых добровольцах. Клинический центр приглашает добровольцев, мотивируя их оплатой за участие в исследовании, бесплатным обследованием и пользой, которую они могут принести науке. Далее добровольцы подвергаются скринингу и строгому отбору по критериям включения и невключения.

Как правило, в исследование биоэквивалентности включают 20–30 здоровых добровольцев. Дизайн исследования перекрестный, т.е. группы добровольцев после периода «отмывки» меняются местами для исключения влияния персональных различий на результат (рис. 2).

Рис. 2. Дизайн исследования биоэквивалентности.

Дизайн работы может предусматривать изучение разных кинетических параметров в качестве «конечных точек», но ключевыми всегда являются биодоступность и максимальная концентрация в системном кровотоке. Биологическая доступность характеризует степень и скорость поступления действующего вещества из лекарственной формы в системный кровоток.

Это фармакокинетическая характеристика, выражается в процентах и отражает отношение количества лекарственного вещества, попавшего в системный кровоток, к введенной дозе при внесосудистом пути введения. При внутривенном введении биодоступность принимается равной 100% (вся доза попадает в сосудистое русло).

Рис. 3. Фармакокинетическая кривая при внутривенном и внутримышечном введении.

В общей характеристике лекарственного препарата (ОХЛП) встречается аббревиатура AUC (area under the curve) – площадь под фармакокинетической кривой (концентрация-время), которая и является количественной характеристикой биодоступности.

Фармакокинетическая кривая показывает, в какой момент времени какая концентрация определяется в плазме крови. По ней можно судить о скорости абсорбции, о времени достижения максимальной концентрации, о скорости элиминации.

Именно AUC и Cmax (максимальная концентрация) обязательно вычисляются при исследованиях биоэквивалентности. Во всем мире критерием признания сравниваемых препаратов эквивалентными считается диапазон этих показателей от 80 до 125 %.

Иными словами, для регистрации дженерика достаточно, если он создаёт максимальную концентрацию меньше, чем оригинал, на 20% или больше на 25%. Обычно фармакокинетические различия укладываются в диапазон 5-10%. Так, несколько результатов регистрационных исследований биоэквивалентности препаратов одного из лидеров российского фармацевтического рынка (10% рынка) представлены на рис. 4-5.

Рис. 4. Фармакокинетические профили препарата АТОРВАСТАТИН, таблетки, покрытые пленочной оболочкой 80 мг (ООО «Озон», Россия) в сравнении с препаратом Липримар® таблетки, покрытые пленочной оболочкой 80 мг («Пфайзер Айрленд Фармасьютикалс», Ирландия).

Рис. 5. Средние фармакокинетические кривые розувастатина в плазме добровольцев после приема исследуемого препарата РОЗУВАСТАТИН таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 40 мг производства ООО «Озон», Россия и препарата сравнения КРЕСТОР® таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 40 мг, АстраЗенека ЮК Лимитед, Великобритания.

Как можно заметить, фармакокинетические профили оригинальных и воспроизведённых препаратов совпадают. Современные системы менеджмента качества практически исключают отклонения фармакокинетических параметров в 20-25%.

Для препаратов с узкой терапевтической широтой в некоторых странах требования ужесточают до допустимого интервала отклонений 10%.

Более того, вариабельность между двумя дженериками одного бренда сопоставима с вариабельностью между двумя партиями самого оригинала, то есть «оригинал vs оригинал» и «оригинал vs дженерик» практически не отличаются.
Показатель AUC используется не только для оценки биоэквивалентности, но и для сравнения разных препаратов, лекарственных форм и путей введения. На рис. 6 показаны результаты исследования омепразола и эзомепразола. Можно заметить, что биодоступность эзомепразола выше.

Рис. 6. Дозозависимая AUC эзомепразола и омепразола.

В последнее время получила распространение (особенно за рубежом) методика биовейвер, которая заключается в оценке растворимости лекарственных препаратов в буферных растворах, имитирующих биологические среды.

Встречаются предложения заменить исследования на живых объектах таким лабораторным методом для оценки биоэквивалентности. Некоторые фармацевтические компании проводят биовейвер и традиционные клинические исследования на людях.

Рис. 7. Сравнительные кривые для розувастатина при использовании хлористоводородной кислоты (pH 1,2).

Следует отметить, что перспективы исключения исследований на людях (здоровых добровольцах) не представляются полностью обоснованными.
Так, многие активные фармацевтические субстанции способны образовывать активные метаболиты, фармакокинетика некоторых может быть нелинейной, распределение может происходить в несколько фаз… Все эти факторы удается точнее учесть в правильно организованных клинических исследованиях биоэквивалентности.

В настоящее время в России сложилась строгая система клинических исследований, полностью соответствующая Правилам надлежащей клинической практики (GCP), не позволяющая искажать результаты в угоду спонсорам.

Исследование биоэквивалентности – самый массовый и самый простой вариант клинических исследований, без положительных результатов которого, дженерик не может быть разрешен к применению.

Регистрационное досье на каждый препарат предоставляется в CTD формате:

1 модуль - административная информация;
2 модуль - сводные обзоры и резюме по качеству, доклиническим и клиническим данным;
3 модуль - качество: данные о составе, производстве, контроле качества, спецификациях, стабильности и упаковке;
4 модуль - доклинические исследования: фармакология, токсикология;
5 модуль - клинические исследования: фармакокинетика, биоэквивалентность, эффективность и безопасность препарата.

Биоэквивалентность гарантирует сопоставимость фармакокинетики копии и оригинала (референтного препарата), что, по мнению регулятора, должно обеспечивать и терапевтическую эквивалентность.