Журнал Science Advances опубликовал экспериментальную работу о возможном механизме статин-ассоциированной миопатии легкой степени. Ученые из Университета Макмастера сосредоточились не на тяжелой миотоксичности с рабдомиолизом, а на более распространенных изменениях без повышения стандартных маркеров повреждения мышц, которые обычно и заставляют пациентов самостоятельно уменьшать дозу препарата или полностью отказываться от терапии.
Исследование проводили на мышах, получавших флувастатин, и на мышечных клетках мышей, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека. Для воспроизведения влияния воспалительного фона, клетки в течении четырех часов обрабатывались липополисахаридом* (ЛСП), после чего к ним добавляли флувастатин, аторвастатин или церивастатин.
Липосахарид - компонент наружной мембраны грамотрицательных бактерий, который в лабораторной модели запускает врожденный иммунный ответ.
Оценивалась экспрессия гена Atrogin-1, отвечающего за распад мышечных белков, диаметр миотрубок, гибель клеток, параметры гликолиза, синтез белка и активность внутриклеточных сигнальных путей.
Отдельно проверялось, может ли ослабить изменения, вызванные статинами:
Отдельно проверялось, может ли ослабить изменения, вызванные статинами:
- восстановление уровня изопреноидов, необходимых для нормальной клеточной сигнализации.
- блокада воспалительного комплекса NLRP3, реагирующего на клеточный стресс.
- активация YAP, белка, регулирующего экспрессию генов и поддерживающего массу и выживаемость мышечных клеток.
Результаты исследования:
- После обработки ЛПС флувастатин в концентрации 1 мкМ повышал экспрессию Atrogin-1 и через 48 часов уменьшал диаметр миотрубок.
- Без ЛПС для такого эффекта требовалось 10 мкМ.
- Низкие концентрации аторвастатина и церивастатина дали похожий результат.
- Добавление изопреноида геранилгеранилпирофосфата, необходимого для нормального пренилирования белков уменьшало рост Atrogin-1 и предотвращало уменьшение диаметра миотрубок.
- При этом 25-гидроксихолестерин восстанавливал внутриклеточный уровень холестерина, но не защищал клетки от атрофии.
- Флувастатин снижал гликолиз, уменьшались гликолитическая емкость и резерв, снижалась активность гексокиназы, повышалась экспрессия Pdk4.
- Восстановление пренилирования предотвращало эти сдвиги, поэтому авторы считают, что нарушение энергетического обмена может служить сигналом метаболического стресса для мышечной клетки.
- На этом фоне активировалась инфламмасома NLRP3 - внутриклеточный комплекс, реагирующий на сигналы повреждения и метаболического стресса. Блокада NLRP3, подавление экспрессии гена Nlrp3 и ингибирование каспазы-1 ослабляли рост Atrogin-1 и уменьшали гибель мышечных клеток.
- У мышей, получавших флувастатин в течение 24 дней, увеличивалась доля поврежденных и центральноядерных мышечных волокон.
- У животных с выключенным геном Nlrp3 изменения были примерно на 50% менее выражены.
- В отдельной серии экспериментов флувастатин в сочетании с инъекциями ЛПС снижал силу хвата у мышей дикого типа. У животных с дефицитом NLRP3 такого не наблюдалось, хотя масса исследуемой мышцы достоверно не менялась.
- В человеческих мышечных клетках сочетание флувастатина и ЛПС уменьшало площадь мышечной ткани в культуре, что ослаблялось ингибитором NLRP3 MCC950 и геранилгеранилпирофосфат.
- Однако в данном эксперименте использовали 10 мкМ флувастатина, поэтому напрямую переносить результаты на клинические концентрации нельзя.
- Статины также подавляли активность YAP, снижали экспрессию генов-мишеней YAP, а введение его гиперактивной формы уменьшало активацию каспазы-1, рост Atrogin-1 и уменьшение диаметра миотрубок.
- Под действием статинов увеличились и факторы транскрипции FOXO, способные усиливать экспрессию генов атрофии и снижать синтез белка . Активация YAP, блокада NLRP3 или восстановление пренилирования ограничивали эти изменения.
По версии авторов, статин подавляет образование изопреноидов в мевалонатном пути, из-за чего нарушается пренилирование белков и ухудшается гликолиз, возникший метаболический стресс при наличии воспалительного прайминга облегчает активацию NLRP3. Одновременно с этим снижается активность YAP, FOXO перемещается в ядро, усиливаются распад мышечных белков и атрофические процессы. Также предполагается, что хроническое воспаление или нарушение кишечного барьера, влияет на индивидуальную переносимость статинов.
Интересно, в работе мышечные побочки статинов связывают не только с прямым действием ЛС, но и с сочетанием метаболических и воспалительных факторов.
При этом из-за того, что данные получены в основном из клеточных и животных моделей, а обработка ЛПС не полностью воспроизводит клинические условия, NLRP3 пока нельзя считать установленной причиной мышечной боли у пациентов. Хочется отметить, что работа не сравнивает частоту миопатии между отдельными статинами у пациентов и не добавляет мифов в копилку гиполипидемических ЛС.
Просто еще один маленький шаг к приоткрытию влияния препаратов на организм.
Интересно, в работе мышечные побочки статинов связывают не только с прямым действием ЛС, но и с сочетанием метаболических и воспалительных факторов.
При этом из-за того, что данные получены в основном из клеточных и животных моделей, а обработка ЛПС не полностью воспроизводит клинические условия, NLRP3 пока нельзя считать установленной причиной мышечной боли у пациентов. Хочется отметить, что работа не сравнивает частоту миопатии между отдельными статинами у пациентов и не добавляет мифов в копилку гиполипидемических ЛС.
Просто еще один маленький шаг к приоткрытию влияния препаратов на организм.
