👀 Исследование влияния статинов на боль и слабость в мышцах

Журнал Science Advances опубликовал экспериментальную работу о возможном механизме статин-ассоциированной миопатии легкой степени. Ученые из Университета Макмастера сосредоточились не на тяжелой миотоксичности с рабдомиолизом, а на более распространенных изменениях без повышения стандартных маркеров повреждения мышц, которые обычно и заставляют пациентов самостоятельно уменьшать дозу препарата или полностью отказываться от терапии.

Исследование проводили на мышах, получавших флувастатин, и на мышечных клетках мышей, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека. Для воспроизведения влияния воспалительного фона, клетки в течении четырех часов обрабатывались липополисахаридом^_* (ЛСП), после чего к ним добавляли флувастатин, аторвастатин или церивастатин.

Липосахарид - компонент наружной мембраны грамотрицательных бактерий, который в лабораторной модели запускает врожденный иммунный ответ.

Оценивалась экспрессия гена Atrogin-1, отвечающего за распад мышечных белков, диаметр миотрубок, гибель клеток, параметры гликолиза, синтез белка и активность внутриклеточных сигнальных путей.

Отдельно проверялось, может ли ослабить изменения, вызванные статинами:

восстановление уровня изопреноидов, необходимых для нормальной клеточной сигнализации.
блокада воспалительного комплекса NLRP3, реагирующего на клеточный стресс.
активация YAP, белка, регулирующего экспрессию генов и поддерживающего массу и выживаемость мышечных клеток.

Результаты исследования:

После обработки ЛПС флувастатин в концентрации 1 мкМ повышал экспрессию Atrogin-1 и через 48 часов уменьшал диаметр миотрубок.
Без ЛПС для такого эффекта требовалось 10 мкМ.
Низкие концентрации аторвастатина и церивастатина дали похожий результат.
Добавление изопреноида геранилгеранилпирофосфата, необходимого для нормального пренилирования белков уменьшало рост Atrogin-1 и предотвращало уменьшение диаметра миотрубок.

При этом 25-гидроксихолестерин восстанавливал внутриклеточный уровень холестерина, но не защищал клетки от атрофии.
Флувастатин снижал гликолиз, уменьшались гликолитическая емкость и резерв, снижалась активность гексокиназы, повышалась экспрессия Pdk4.
Восстановление пренилирования предотвращало эти сдвиги, поэтому авторы считают, что нарушение энергетического обмена может служить сигналом метаболического стресса для мышечной клетки.
На этом фоне активировалась инфламмасома NLRP3 - внутриклеточный комплекс, реагирующий на сигналы повреждения и метаболического стресса. Блокада NLRP3, подавление экспрессии гена Nlrp3 и ингибирование каспазы-1 ослабляли рост Atrogin-1 и уменьшали гибель мышечных клеток.
У мышей, получавших флувастатин в течение 24 дней, увеличивалась доля поврежденных и центральноядерных мышечных волокон.
У животных с выключенным геном Nlrp3 изменения были примерно на 50% менее выражены.
В отдельной серии экспериментов флувастатин в сочетании с инъекциями ЛПС снижал силу хвата у мышей дикого типа. У животных с дефицитом NLRP3 такого не наблюдалось, хотя масса исследуемой мышцы достоверно не менялась.
В человеческих мышечных клетках сочетание флувастатина и ЛПС уменьшало площадь мышечной ткани в культуре, что ослаблялось ингибитором NLRP3 MCC950 и геранилгеранилпирофосфат.
Однако в данном эксперименте использовали 10 мкМ флувастатина, поэтому напрямую переносить результаты на клинические концентрации нельзя.
Статины также подавляли активность YAP, снижали экспрессию генов-мишеней YAP, а введение его гиперактивной формы уменьшало активацию каспазы-1, рост Atrogin-1 и уменьшение диаметра миотрубок.
Под действием статинов увеличились и факторы транскрипции FOXO, способные усиливать экспрессию генов атрофии и снижать синтез белка . Активация YAP, блокада NLRP3 или восстановление пренилирования ограничивали эти изменения.

По версии авторов, статин подавляет образование изопреноидов в мевалонатном пути, из-за чего нарушается пренилирование белков и ухудшается гликолиз, возникший метаболический стресс при наличии воспалительного прайминга облегчает активацию NLRP3. Одновременно с этим снижается активность YAP, FOXO перемещается в ядро, усиливаются распад мышечных белков и атрофические процессы. Также предполагается, что хроническое воспаление или нарушение кишечного барьера, влияет на индивидуальную переносимость статинов.

Интересно, в работе мышечные побочки статинов связывают не только с прямым действием ЛС, но и с сочетанием метаболических и воспалительных факторов.
При этом из-за того, что данные получены в основном из клеточных и животных моделей, а обработка ЛПС не полностью воспроизводит клинические условия, NLRP3 пока нельзя считать установленной причиной мышечной боли у пациентов. Хочется отметить, что работа не сравнивает частоту миопатии между отдельными статинами у пациентов и не добавляет мифов в копилку гиполипидемических ЛС.
Просто еще один маленький шаг к приоткрытию влияния препаратов на организм.