«Всему своё время»
Поговорим про биологические часы, хронофармакологию, хронестезию и десинхроноз
Сколько раз мы слышали и сами говорили: «Время лечит», «со временем пройдет» и прочее. И даже не догадывались, что вступаем в зону хронофармакологии.
Начнем с того, что хронофармакология - это раздел фармакологии, который изучает возможность правильного дозирования лекарственных препаратов в соответствии с биологическими ритмами человека.
Цель - повысить эффективности фармакотерапии, значительно снизив побочные реакции. Для этих целей используются различные подходы с целью снижения доз лекарственных препаратов при индивидуальном учете времени применения.
Для этого необходимо:
1) узнать о влияниях нормальных и патологически измененных «болезненных» биоритмов на выраженность эффектов препаратов
2) узнать о влияниях самих препаратов на перестройку биоритмов.
Итак, биологические ритмы (биоритмы) – это систематическое чередование каких-то явлений, отделенных между собой во времени регулярными интервалами. Существуют микроритмы (каждую секунду, каждую минуту), макроритмы (жизненный цикл, сезоны), но нас интересуют циркадные ритмы – колебания функций в течение дня.
Органы, непосредственно реализующие эндогенный колебательный процесс, - это осцилляторы. Также есть и время – задатели – ZeitGeber (auf Deutsch). Это датчики.
Важнейшим физическим датчиком времени, влияющим на ритмы живых организмов, является свет. Свет является главным стимулом, задающим подстройку циркадианных (циркадных) биологических часов.
Существует два механизма фотопериодической регуляции биологических ритмов. Первый механизм связан с участием глаз, второй — с тем, что вне глазного аппарата циркадианной фоторецепцией (восприятием света).
Ритмичность всех процессов нам необходима для восстановления сил, обмена, самовоспроизведения (т.е. размножения). Ведь один процесс должен компенсироваться другим. Ночь – «царство вагуса» (n.vagus), то есть организм переходит в ночную фазу, а под утро начинается выброс кортизола, активизация симпатической нервной системы, подготовка к новому активному дню. Без таких взаимодополняющих, но и противоположных по направленности процессов невозможно регуляция и сама по себе полноценная активная жизнь.
Изнутри регуляция осуществляется с помощью «биологических часов». Главный герой – мелатонин эпифиза, синхронизирующий все биоритмы организма, подстраивая их относительно ритмов окружающей среды. Внешняя постройка определяется всем вокруг, в том числе и космическими факторами. Это и климат, времена года, если имеются, магнитные возмущения, солнечная радиация, фазы луны. Но все эти факторы всё еще не до конца изучены, в отличие от элементарных – смена дня и ночи.
Хронофармакология основана на хронобиологии, в которой активность функций живого делится на:
Итак, существует понятие «хронофармакокинетика». Она учитывает фактор времени в фармакокинетике препаратов. Влияние биоритмов на фармакокинетику связано с влиянием на всасывание, распределение, метаболизм и выведение лекарственных препаратов в зависимости от активности автономной (вегетатики) нервной системы и, конечно же, гормонов.
Хронестезия отражает ритмические изменения чувствительности к лекарственным препаратам из-за внешних и/или внутренних факторов.
Изменение фармакокинетических процессов зависит от времени суток и максимальной активности внутренних органов.
Например, имеются данные, что печеночные ферменты активны 01:00 - 03:00 часов ночи, а при выбросе соматотропного гормона «отдыхает» 23:00- 01:00, в то время как нарастает активация желчного пузыря. Активизация моторики в норме толстого кишечника - с 05:00 до 07:00, а усиленное пищеварение и всасывание в тонком кишечнике с 13:00 до 15:00. Увеличение секреции и моторики желудка утром - с 07:00 до 09:00. Это примерные данные для среднестатистического человека. Тем не менее, разница в активности прослеживается у всех людей, с возможными отклонениями в индивидуальном диапазоне. Всасывание, метаболизм и экскреция препаратов будет определяться также и химической природой.
Хронофармакологические методы в фармакотерапии
Для каждого из хронических заболеваний характерен свой биоритм, который отражается в интенсивности симптомов заболевания, возникновения обострений. Например, атопический дерматит, псориаз. Как только становится холодно и меньше света, начинается обострения, а это значит, осенне – зимний период. Для воздействия препаратами в связи с биологическими патологическими ритмами подбирают один из методов:
Так, например, объясняется очень тривиальное деление на хронотипы «жаворонки», «совы» и «голуби». Активность и сонливость будет зависеть от пика кортизола и мелатонина соответственно. Минимум кортизола в крови обычно приходится на середину ночного сна, а ее пик достигается перед пробуждением. У «жаворонков» максимум выброса кортизола происходит раньше, они более активны и легко поднимаются в утренние часы, но быстрее утомляются к вечеру, мелатонин выделяется намного раньше. У «сов» максимум мелатонина выделяется позже, ближе к полуночи, а пик выброса кортизола сдвинут на 7-8 часов утра.
Особенность циклического ритма гормонального фона определяет частоту мигренозных, эпилептических и многих других приступов- наиболее часто происходят непосредственно перед менструацией у трети всех пациенток женского пола.
Превентивный метод
В основе метода прием препарата, когда у патологии- максимум-то есть акрофаза. По закону Уайлдера «функция тем слабее стимулируется и легче угнетается, чем исходно она сильнее активирована».
Используется противоположно направленные процессы: в период акрофазы использовать угнетающие, а при минимальных значениях функции – активирующие препараты. Это очень легко продемонстрировать на примере жаропонижающих. Если акрофаза лихорадочной температуры тела отмечается с 12.00 до 18.00, то парацетамол рекомендуют принимать в полдень. При утренней скованности суставов – НПВС принимают на ночь или очень рано утром. Местные анестетики наиболее эффективны с 14 до 15 часов дня из-за с повышенной активности натриевых каналов. Анестезирующий эффект как раз и связан со способностью блокировать их. Значит, чем более они активны, тем эффективнее будут анестетики снижать чувствительность. Поэтому визит к стоматологу или эпиляцию откладываем на вторую половину дня.
Пик выброса гистамина приходится на вечерние и ночные часы, а его содержание в крови достигает максимума к полуночи. В это время как раз наш собственный иммуносупрессор кортизол снижается. Значит, логично будет антигистаминные препараты, кромогликаты, кетотифен назначать во второй половине дня и вечером после 16 часов с учетом их всасывания и распределения по организму.
Вероятность возникновения приступа бронхиальной астмы возрастает ночью из-за повышения тонуса вагуса, снижения противоаллергического кортизола и бронходилатирующего адреналина. Максимум приступов отмечается до 04:00 часов утра. Для предотвращения приступа препараты назначать следует заранее и использовать пролонгированные формы.
Самым прорывным применением хронофармакологического подхода стало индивидуальное применение антигипертензивных средств. При суточном мониторировании было выявлено несколько типов пациентов, что объяснило многие летальные исходы, неэффективность и парадоксальные реакции на гипотензивные препараты. В норме (снова упоминаем ночь – царство вагуса) ночью снижается, а под утро повышается артериальное давление. Наибольшее снижение артериального давления наблюдается примерно в 3 ч, затем к 6—7 часам утра артериальное давление постепенно повышается. До трех четвертей пациентов с артериальной гипертензией также имеют циркадные ритмы изменения артериального давления, которые хорошо обнаруживаются при его суточном мониторировании. Тем не менее, у больных гипертонической болезнью происходит извращение ритмов по многим причинам: проблемы с почками, стресс, менопауза и прочее.
У пациентов, у которых ночью давление снижается на 10-22 % , профиль АД с углублением в ночные часы, имеет вид ковша. Их называют дипперами. Если снижение более 22% , то овер-дипперами. Таким пациентам – дипперам и овер-дипперам назначают гипотензивные их в первой половине дня и избегают их приема перед сном, чтобы избежать медикаментозной гипотонии, что приведет к ишемическому инсульту и другим осложнениям.
Пациентов с повышенным АД ночью называют найт-пикеры, а если не изменяется по сравнению с дневным – нон-дипперы. Оба варианта нежелательны. В таком случае использую пролонгированные формы и во второй половине дня.
Во всех назначениях совместно с «сердечными препаратами» можно встретит антиагрегант либо антикоагулянт для улучшения реологических свойств крови. Одним из самым доступных и применяемых является ацетилсалициловая кислота. Так, учеными было установлено, что аспирин эффективно подавляет агрегацию тромбоцитов за счет нарушения образования «псевдоподий» или ложноножек – отростков, которыми цепляются тромбоциты друг за друга – в вечерние часы. Поэтому оптимально «превентивно» принимать препарат вечером – около 20.00.
Еще один спутник «сердечных назначений» - статин. Эти препараты подавляют синтез «плохих» липидов в печени, что происходит тихо, по ночам. Так, аторвастатин и симвастатин наиболее эффективны при приеме на ночь, а розувастатин – в любое время суток.
Навязчивое изменение нормальных физиологических ритмов, будь то вредными привычками (ночные гулянки-посиделки-кофе) или вынужденной работой (ночные вахты, длительные смены, перелеты, смены поясов) приводят к десинхронозу. В результате даже подобранная терапия может перестать быть эффективной, так как она рассчитана на нормальный физиологический ритм или на превентивный подход. Поэтому «таблетки от давления» не работают у ночных сменщиков, «сахар не снижается» у вахтеров и прочее. От снотворного не спит пилот и не заживает язва у капитана дальнего плавания.
Да, время лечит, но всему свое время.
Начнем с того, что хронофармакология - это раздел фармакологии, который изучает возможность правильного дозирования лекарственных препаратов в соответствии с биологическими ритмами человека.
Цель - повысить эффективности фармакотерапии, значительно снизив побочные реакции. Для этих целей используются различные подходы с целью снижения доз лекарственных препаратов при индивидуальном учете времени применения.
Для этого необходимо:
1) узнать о влияниях нормальных и патологически измененных «болезненных» биоритмов на выраженность эффектов препаратов
2) узнать о влияниях самих препаратов на перестройку биоритмов.
Итак, биологические ритмы (биоритмы) – это систематическое чередование каких-то явлений, отделенных между собой во времени регулярными интервалами. Существуют микроритмы (каждую секунду, каждую минуту), макроритмы (жизненный цикл, сезоны), но нас интересуют циркадные ритмы – колебания функций в течение дня.
Органы, непосредственно реализующие эндогенный колебательный процесс, - это осцилляторы. Также есть и время – задатели – ZeitGeber (auf Deutsch). Это датчики.
Важнейшим физическим датчиком времени, влияющим на ритмы живых организмов, является свет. Свет является главным стимулом, задающим подстройку циркадианных (циркадных) биологических часов.
Существует два механизма фотопериодической регуляции биологических ритмов. Первый механизм связан с участием глаз, второй — с тем, что вне глазного аппарата циркадианной фоторецепцией (восприятием света).
Ритмичность всех процессов нам необходима для восстановления сил, обмена, самовоспроизведения (т.е. размножения). Ведь один процесс должен компенсироваться другим. Ночь – «царство вагуса» (n.vagus), то есть организм переходит в ночную фазу, а под утро начинается выброс кортизола, активизация симпатической нервной системы, подготовка к новому активному дню. Без таких взаимодополняющих, но и противоположных по направленности процессов невозможно регуляция и сама по себе полноценная активная жизнь.
Изнутри регуляция осуществляется с помощью «биологических часов». Главный герой – мелатонин эпифиза, синхронизирующий все биоритмы организма, подстраивая их относительно ритмов окружающей среды. Внешняя постройка определяется всем вокруг, в том числе и космическими факторами. Это и климат, времена года, если имеются, магнитные возмущения, солнечная радиация, фазы луны. Но все эти факторы всё еще не до конца изучены, в отличие от элементарных – смена дня и ночи.
Хронофармакология основана на хронобиологии, в которой активность функций живого делится на:
- акрофазу - время, наблюдается максимум,
- батифазу – минимум,
- мезор - это среднее значение.
Итак, существует понятие «хронофармакокинетика». Она учитывает фактор времени в фармакокинетике препаратов. Влияние биоритмов на фармакокинетику связано с влиянием на всасывание, распределение, метаболизм и выведение лекарственных препаратов в зависимости от активности автономной (вегетатики) нервной системы и, конечно же, гормонов.
Хронестезия отражает ритмические изменения чувствительности к лекарственным препаратам из-за внешних и/или внутренних факторов.
Изменение фармакокинетических процессов зависит от времени суток и максимальной активности внутренних органов.
Например, имеются данные, что печеночные ферменты активны 01:00 - 03:00 часов ночи, а при выбросе соматотропного гормона «отдыхает» 23:00- 01:00, в то время как нарастает активация желчного пузыря. Активизация моторики в норме толстого кишечника - с 05:00 до 07:00, а усиленное пищеварение и всасывание в тонком кишечнике с 13:00 до 15:00. Увеличение секреции и моторики желудка утром - с 07:00 до 09:00. Это примерные данные для среднестатистического человека. Тем не менее, разница в активности прослеживается у всех людей, с возможными отклонениями в индивидуальном диапазоне. Всасывание, метаболизм и экскреция препаратов будет определяться также и химической природой.
Хронофармакологические методы в фармакотерапии
Для каждого из хронических заболеваний характерен свой биоритм, который отражается в интенсивности симптомов заболевания, возникновения обострений. Например, атопический дерматит, псориаз. Как только становится холодно и меньше света, начинается обострения, а это значит, осенне – зимний период. Для воздействия препаратами в связи с биологическими патологическими ритмами подбирают один из методов:
- Превентивный – на опережение, предотвращение при уже сформировавшемся патологическом ритме. Например, прием НПВС за 3-5 дней до болезненных месячных (дисменореи).
- Имитационный – подстраивание под нормальный ритм с целью наиболее физиологического воздействия. Например, заместительная терапия инсулином, когда вводится на ночь фоновый, базальный инсулин, а затем болюсные – при приеме пищи. Ну и всем известный метод применения глюкокортикоидов в первой половине дня для предотвращения атрофии надпочечников.
- Метод «навязывания» ритма – говорит само за себя. Например, прием снотворных перед сном, слабительных, содержащих антрагликозиды и другие – для опорожнения утром, ну и конечно же, препараты для контрацепции.
Так, например, объясняется очень тривиальное деление на хронотипы «жаворонки», «совы» и «голуби». Активность и сонливость будет зависеть от пика кортизола и мелатонина соответственно. Минимум кортизола в крови обычно приходится на середину ночного сна, а ее пик достигается перед пробуждением. У «жаворонков» максимум выброса кортизола происходит раньше, они более активны и легко поднимаются в утренние часы, но быстрее утомляются к вечеру, мелатонин выделяется намного раньше. У «сов» максимум мелатонина выделяется позже, ближе к полуночи, а пик выброса кортизола сдвинут на 7-8 часов утра.
Особенность циклического ритма гормонального фона определяет частоту мигренозных, эпилептических и многих других приступов- наиболее часто происходят непосредственно перед менструацией у трети всех пациенток женского пола.
Превентивный метод
В основе метода прием препарата, когда у патологии- максимум-то есть акрофаза. По закону Уайлдера «функция тем слабее стимулируется и легче угнетается, чем исходно она сильнее активирована».
Используется противоположно направленные процессы: в период акрофазы использовать угнетающие, а при минимальных значениях функции – активирующие препараты. Это очень легко продемонстрировать на примере жаропонижающих. Если акрофаза лихорадочной температуры тела отмечается с 12.00 до 18.00, то парацетамол рекомендуют принимать в полдень. При утренней скованности суставов – НПВС принимают на ночь или очень рано утром. Местные анестетики наиболее эффективны с 14 до 15 часов дня из-за с повышенной активности натриевых каналов. Анестезирующий эффект как раз и связан со способностью блокировать их. Значит, чем более они активны, тем эффективнее будут анестетики снижать чувствительность. Поэтому визит к стоматологу или эпиляцию откладываем на вторую половину дня.
Пик выброса гистамина приходится на вечерние и ночные часы, а его содержание в крови достигает максимума к полуночи. В это время как раз наш собственный иммуносупрессор кортизол снижается. Значит, логично будет антигистаминные препараты, кромогликаты, кетотифен назначать во второй половине дня и вечером после 16 часов с учетом их всасывания и распределения по организму.
Вероятность возникновения приступа бронхиальной астмы возрастает ночью из-за повышения тонуса вагуса, снижения противоаллергического кортизола и бронходилатирующего адреналина. Максимум приступов отмечается до 04:00 часов утра. Для предотвращения приступа препараты назначать следует заранее и использовать пролонгированные формы.
Самым прорывным применением хронофармакологического подхода стало индивидуальное применение антигипертензивных средств. При суточном мониторировании было выявлено несколько типов пациентов, что объяснило многие летальные исходы, неэффективность и парадоксальные реакции на гипотензивные препараты. В норме (снова упоминаем ночь – царство вагуса) ночью снижается, а под утро повышается артериальное давление. Наибольшее снижение артериального давления наблюдается примерно в 3 ч, затем к 6—7 часам утра артериальное давление постепенно повышается. До трех четвертей пациентов с артериальной гипертензией также имеют циркадные ритмы изменения артериального давления, которые хорошо обнаруживаются при его суточном мониторировании. Тем не менее, у больных гипертонической болезнью происходит извращение ритмов по многим причинам: проблемы с почками, стресс, менопауза и прочее.
У пациентов, у которых ночью давление снижается на 10-22 % , профиль АД с углублением в ночные часы, имеет вид ковша. Их называют дипперами. Если снижение более 22% , то овер-дипперами. Таким пациентам – дипперам и овер-дипперам назначают гипотензивные их в первой половине дня и избегают их приема перед сном, чтобы избежать медикаментозной гипотонии, что приведет к ишемическому инсульту и другим осложнениям.
Пациентов с повышенным АД ночью называют найт-пикеры, а если не изменяется по сравнению с дневным – нон-дипперы. Оба варианта нежелательны. В таком случае использую пролонгированные формы и во второй половине дня.
Во всех назначениях совместно с «сердечными препаратами» можно встретит антиагрегант либо антикоагулянт для улучшения реологических свойств крови. Одним из самым доступных и применяемых является ацетилсалициловая кислота. Так, учеными было установлено, что аспирин эффективно подавляет агрегацию тромбоцитов за счет нарушения образования «псевдоподий» или ложноножек – отростков, которыми цепляются тромбоциты друг за друга – в вечерние часы. Поэтому оптимально «превентивно» принимать препарат вечером – около 20.00.
Еще один спутник «сердечных назначений» - статин. Эти препараты подавляют синтез «плохих» липидов в печени, что происходит тихо, по ночам. Так, аторвастатин и симвастатин наиболее эффективны при приеме на ночь, а розувастатин – в любое время суток.
Навязчивое изменение нормальных физиологических ритмов, будь то вредными привычками (ночные гулянки-посиделки-кофе) или вынужденной работой (ночные вахты, длительные смены, перелеты, смены поясов) приводят к десинхронозу. В результате даже подобранная терапия может перестать быть эффективной, так как она рассчитана на нормальный физиологический ритм или на превентивный подход. Поэтому «таблетки от давления» не работают у ночных сменщиков, «сахар не снижается» у вахтеров и прочее. От снотворного не спит пилот и не заживает язва у капитана дальнего плавания.
Да, время лечит, но всему свое время.
Автор статьи - Сорокина Юлия Андреевна, клинический фармаколог, доцент, кандидат биологических наук
Полезная статья? Поделитесь в соцсетях:
Остались вопросы? Задайте их в комментариях, и наши эксперты вам ответят: