НПВП 

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) представляют собой группу лекарственных средств, которые широко применяются в клинической практике. 
Более тридцати миллионов людей в мире ежедневно принимают НПВС, причем 40% этих пациентов имеют возраст старше 60 лет. Около 20% стационарных больных получают НПВС.
Большая "популярность" НПВС объясняется тем, что они обладают: 

• противовоспалительным, 
• анальгезирующим и 
• жаропонижающим эффектами и приносят облегчение больным с соответствующими симптомами (воспаление, боль, лихорадка), которые отмечаются при многих заболеваниях.

Использование НПВП является неотъемлемой частью практики терапевтов, ревматологов, неврологов, анестезиологов, хирургов, травматологов, гинекологов и др. 
НПВП – один из основных инструментов терапии острой и хронической боли при широком круге заболеваний и патологических состояний. 

Родоначальником НПВС является аспирин
История применения салициловой кислоты  берет свое начало с 1763 г., когда Эдвард Стоун (викарий) показал, что высушенная в печи и перемолотая ивовая кора сбивает жар. 
Он сделал в Королевском обществе Лондона доклад о вылечивании лихорадочного озноба настойкой коры ивы.

История создания аспирина
В 1850 году из коры ивы (по-латыни "salix") была получена салициловая кислота, которая обладала достаточно сильным противолихорадочным действием. 
Выделил из ивовой коры салициловую кислоту итальянский химик Рафаэль Пириа (1814–1865), потом он же определил химический состав этого вещества и успешно синтезировал его.
Однако поскольку получение салициловой кислоты из коры ивы стоило не дешево, ей искали замену. 
Позднее оказалось, что салициловой кислоты много в другом растении-кустарнике - Спирее (Spirea salicifolia).
В 1897 году Артур Эйхенгрин и Феликс Хоффман, сотрудники компании «Bayer», разработали технологию производства ацетилсалициловой кислоты. Феликс Хоффман испытал её действие на своем отце, страдавшим ревматическим артритом, в качестве обезболивающего средства.
 В 1898 году фармаколог фирмы «Bayer» Генрих Дрезер вывел препарат на рынок.

После присоединения к салициловой кислоте ацетилового (уксусного) радикала получилось давно искомое лекарство. 
Взяв от ацетила приставку "а-" и от спиреи корень "-спир-", получили "а-спир-ин”.
По другой версии название лекарству дали в честь святого Аспиринуса – покровителя всех страдающих головной болью.
Широкое клиническое применение аспирин получил лишь после того, как салициловую кислоту стали получать из фенола, что позволило наладить его промышленное производство. 
Это произошло в 1893 году, хотя само вещество - ацетилсалициловая кислота - было открыто на 40 лет раньше.

С клинической точки зрения НПВС свойственен ряд общих черт:

1. Неспецифичность противовоспалительного действия, т.е. Тормозящее влияние на любой воспалительный процесс, независимо от его этиологических и нозологических особенностей; 
2. Сочетание противовоспалительного, болеутоляющего и жаропонижающего действия; 
3. Сравнительно хорошая переносимость, связанная с быстрым выведением их из организма; 
4. Тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов; 
5. Связывание с альбуминами плазмы крови, причем между различными ЛС существует конкуренция за места связывания. 

Классификации НПВС по химической структуре

1. НПВС с выраженной противовоспалительной активностью

а) кислоты

• Cалицилаты (аспирин)
• Производные пиразолона (фенилбутазон)
• Производные индолуксуснй кислоты (индометацин, сулиндак, этодолак)
• Производные фенилуксусной кислоты (диклофенак, ацеклофенак)
• Оксикамы (пироксикам, теноксикам, лорноксикам, мелоксикам)
• Производные пропионовой кислоты (ибупрофен, напроксен, флурбипрофен, кетопрофен, декскетопрофен

б) некислотные производные

• Производные сульфонамида (нимесулид, целекоксиб, эторикоксиб)

2.    НПВС со слабой противовоспалительной     
        активностью

• Производные антраниловой кислоты (мефенамовая к-та, этофеномат)
• Пиразолоны (метамизол)
• Производные парааминофенола (фенацетин, ацетаминофен)
• Производные гетероарилуксусной кислоты (кеторолак)

Механизм действия и фармакологические эффекты
Сэр Джон Вейн в 1971 г. первым показал, что аспирин снижает синтез  простагландинов (ПГ)  - медиаторов боли и воспаления . 
Затем им было открыто, что главным  механизмом действия НПВС в отношении уменьшения  образования  простагландинов  является  ингибирования фермента циклооксигеназы (ЦОГ).
В 1982 г. Д.Вейн получил Нобелевскую  премию вместе со шведскими  учеными  (С.Бергстрем, Б.Самуэльсон) за открытия в области простагландинов.
Д.Вейн, кроме этого, был удостоен титула рыцаря высочайшим повелением королевы Великобритании Елизаветы II.
В ходе дальнейших исследований в 1991 году в лаборатории Д.Вейна было открыто существование двух изоформ (изоферментов) циклооксигеназы: циклооксигеназы 1 типа (ЦОГ-1) и циклооксигеназы 2 типа (ЦОГ-2).
Из арахидоновой кислоты, образующейся из фосфолипидов, синтезируются  простагландины. Главным  механизмом действия НПВС является уменьшение  образования   ПГ путем ингибирования фермента циклооксигеназы (ЦОГ). При воспалении уровень ЦОГ значительно увеличивается. Это приводит к увеличению уровней  простагландинов и проявлению их негативного воздействия на организм.
Под влиянием ЦОГ из арахидоновой кислоты образуются простагландины, а под влиянием другого фермента, липоксигеназы, - лейкотриены. 

Простагландины являются основными "действующими лицами" в генезе боли, воспаления и повышения температуры, поскольку они:

• являются медиаторами местной воспалительной реакции: вызывают локальное расширение сосудов, отек, экссудацию, миграцию лейкоцитов (в основном PgЕ2 и PgI2);
• сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину и брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог болевой чувствительности;
• повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкина-1 и других), образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов (главным образом PgЕ2).
• Так как простагландины во многом обусловливают развитие местных реакций при воспалении, боли и лихорадке, то для большинства НПВС свойственно сочетанное противовоспалительное, противоболевое и жаропонижающее действие, степень которого может варьировать в зависимости от ЛС. 

Изоформы циклооксигеназы
ЦОГ-1  постоянно  присутствует практически во всех органах и является тем изоферментом, который работает не только в условиях воспаления, но и обеспечивает правильный ход обычных физиологических процессов – синтеза защитной слизи желудка, некоторых этапов кроветворения, стимулирует продукцию факторов защиты слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, регулирует выделительную функцию почек, агрегационную способность тромбоцитов.
С ингибированием ЦОГ-1 и снижением регулирующих физиологических эффектов ПГ связаны побочные действия НПВС.
При воспалении уровень ЦОГ-1 увеличивается в 2-4 раза
ЦОГ-2 - в норме обнаруживается в незначительных количествах. 
Уровень ЦОГ-2 существенно (в 10-80 раз) увеличивается при воспалении, в связи с чем ее считают патологической. 
ЦОГ-2 участвует в синтезе провоспалительных простагландинов, которые модулируют действие медиаторов воспаления (гистамина, серотонина, брадикинина), обеспечивают болевую импульсацию из очага воспаления, участвуют в управлении центром тепловой регуляции. Высокая активность ЦОГ-2 наблюдается также в раковых клетках и атеросклеротических бляшках, где фермент соответственно тормозит естественные процессы апоптоза и способствует атерогенезу 
ЦОГ-3. В последние годы была открыта еще одна изоформа – ЦОГ-3, которая является дериватом ЦОГ-1, локализуется преимущественно в клетках коры головного мозга и блокируется парацетамолом, метамизолом и фенацетином.

В действии НПВС выделяют следующие узловые звенья:

1. Уменьшение проницаемости капилляров, наиболее отчетливо ограничивающее экссудативный компонент воспалительного процесса. 
2.  Стабилизация лизосом, что препятствует выходу в цитоплазму и во внеклеточное пространство лизосомальных гидролаз, способных оказывать повреждающее действие на ткани. 
3.  Торможение выработки макроэргических фосфатов (прежде всего АТФ) в процессах окислительного и гликолитического фосфорилирования. Воспаление весьма чувствительно к недостатку энергии. В связи с этим уменьшение выработки АТФ способно приводить к некоторому угнетению воспалительного процесса. 
4.  Торможение синтеза или инактивация медиаторов воспаления. 
5.  Модификация субстрата воспаления, т.е. изменение молекулярной конфигурации тканевых компонентов, препятствующее вступлению их в реакцию с повреждающими факторами. 
6.  Цитостатическое действие, приводящее к торможению пролиферативной фазы воспаления и уменьшению противовоспалительного склеротического процесса, поскольку коллаген – основной белок склеротических тканей – имеет клеточное (фибробластическое) происхождение. 

Селективность НПВС в отношении различных изоформ ЦОГ
Выраженная селективность в отношении ЦОГ-1

• Аспирин
• Индометацин (метиндол)
• Кетопрофен (кетонал), кетопрофен лизиновая соль (артрозилен)
• Декскетопрофен (дексалгин)
• Пироксикам (финалгель, хотемин)
• Сулиндак (клинорил)

Умеренная селективность в отношении ЦОГ-1

•  Диклофенак (вольтарен, ортофен, раптен)
• Ибупрофен (нурофен, бруфен, МИГ, солпафлекс)
• Напроксен  (напросин, налгезин)
• Этодолак (нобедолак)
• Ацеклофенак (аэртал)

Примерно одинаковое ингибирование ЦОГ-1 и ЦОГ-2

• Лорноксикам (ксефокам)
• Теноксикам (артоксан, теноктил, теникам)
• Кеторолак (кетанов, кеторол, кетолак)
• Флурбипрофен (стрепсилс интенсив, флугалин)
• Фенилбутазон (бутадион)

Умеренная селективность в отношении ЦОГ-2

• Мелоксикам (мовалис, амелотекс, мирлокс, мелокс)
• Нимесулид (нимесил, найз, нимулид)
• Набуметон (релафен)

Выраженная селективность в отношении ЦОГ-2

• Целекоксиб (целебрекс, дилакса)
• Эторикоксиб (аркоксиа, бикситор, костарокс)

Фармакокинетика

• Все НПВС хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Поскольку НПВС являются слабыми органическими кислотами, их всасывание улучшается в кислой среде. 
• Сдвиг pH желудочного содержимого в щелочную сторону существенно уменьшает скорость всасывания. 
• Максимальная концентрация большинства НПВС в крови достигается через 1-2 ч. 
• Пища замедляет всасывание. 
• Водорастворимые формы некоторых ЛС (натрия салицилат, диклофенак, метамизол, ацетилсалициловая кислота) можно вводить внутривенно или внутримышечно. 
• НПВС почти полностью (на 90-99%) связываются с белками плазмы и вытесняют из этого комплекса другие ЛС. 
• Вследствие высокой липидорастворимости НПВС хорошо проникают в ткани, особенно в синовиальную жидкость и воспалительный очаг. 
• Концентрация ЛС в синовиальной жидкости сохраняется дольше, чем в крови. 
• Кинетика препаратов у больных ревматическими заболеваниями отличается от таковой у здоровых лиц. У больных НПВС в несколько раз медленнее накапливаются в полости сустава и в концентрациях, меньших, чем в крови. В то же время элиминация ЛС из суставов происходит гораздо медленнее. 
• Высокий уровень НПВС определяется в мышцах, сердце, легких, печени, низкий – в ликворе и мозге. 
• Метаболизируются НПВС в печени, выделяются через почки.
• Метаболизируются НПВС в печени, выделяются в основном почками в виде метаболитов путем активной канальцевой секреции. Экскреция ЛС с мочой в неизмененном виде незначительная. Выведение НПВС из организма усиливается при повышении pH мочи. 
• Некоторые ЛС (индометацин, сулиндак, пироксикам) частично выделяются с желчью и участвуют в энтерогепатической циркуляции. 
• НПВС хорошо проникают через плаценту, плохо – в материнское молоко. 
• Период полувыведения у ЛС короткого действия составляет менее 6 ч, у препаратов длительного действия – более 6 ч. 
• К основным ЛС короткого действия относятся ацетилсалициловая кислота, диклофенак, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, нимесулид, флурбипрофен, этодолак. 
• Основные ЛС длительного действия – ацеклофенак, мелоксикам, набуметон, напроксен, пироксикам, целекоксиб. 

Основные эффекты НПВС

• Противовоспалительный эффект. 
• Противовоспалительный эффект НПВП связан с непосредственным угнетением ЦОГ-2. 
• В результате этого блокируется синтез простагландинов и уменьшаются проявления воспаления: боль, отек, гиперемия, повышение температуры, нарушение функции. 

Анальгезирующий эффект
В большей степени проявляется при болях слабой и средней интенсивности, которые локализуются в мышцах, суставах, сухожилиях, нервных стволах, а также при головной или зубной боли. 
При сильных висцеральных болях большинство НПВС менее эффективны и уступают по силе анальгезирующего действия препаратам группы морфина (наркотическим анальгетикам). 
В то же время, в ряде контролируемых исследований показана достаточно высокая анальгетическая активность диклофенака, кеторолака, кетопрофена, метамизола при коликах и послеоперационных болях. 
Преимуществом НПВС перед наркотическими анальгетиками является то, что они не угнетают дыхательный центр, не вызывают эйфорию и лекарственную зависимость, а при коликах имеет значение еще и то, что они не обладают спазмогенным действием.
Напроксен обладает высокой анальгетической активностью в средних дозах и может быть ЛС выбора при ревматических заболеваниях. Кеторолак имеет очень высокую анальгетическую активность, сравнимую с таковой у опиоидов. 

Использование НПВП показано в качестве симптоматического обезболивающего средства при широком круге заболеваний и патологических состояний: 
1. При острой или хронической мышечно-скелетной боли, возникшей на фоне заболеваний опорно-двигательного аппарата: остеоартроз (ОА), ревматоидный артрит (РА), спондилоартрит, неспецифическая боль в спине (НБС), подагра и другие метаболические артропатии, локальное воспаление мягких тканей ревматического характера (тендинит, тендовагинит, бурсит) и др. 
2. Острые травмы и иные состояния, сопровождающиеся болью, связанной с повреждением или острым воспалением, в частности при стоматологических заболеваниях. 
3. Боль в периоперационном периоде (как компонент анестезиологического пособия). 
4. Почечная и билиарная колика. 
5. Головная боль напряжения и мигрень. 
6. Боль, связанная с онкологическими заболеваниями (как компонент паллиативной обезболивающей терапии). 
7. Боль при гинекологических заболеваниях, дисменорее. 


Анальгетический эффект, вызванный НПВП, приводит к тому, что больные увеличивают нагрузку на больной сустав, перегружают его и тем самым усиливают прогрессирование заболевания. 
Вследствие этого НПВП не следует применять длительными курсами, целесообразно их применение в течение 2–3 нед., перемежая с физиотерапией и другими лечебными мероприятиями.

Жаропонижающий эффект
НПВС действуют только при лихорадке. На нормальную температуру тела не влияют, чем отличаются от "гипотермических" средств (хлорпромазин и другие).
Механизм действия: НПВС угнетают образование простагландинов, повышающих чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкина-1 и других), образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов.

От характера и выраженности этого эффекта зависят индивидуальные особенности НПВС. 
Так, аспирин необратимо ингибирует ЦОГ 1 в тромбоцитах, поэтому при однократном приёме препарата клинически значимое снижение тромбоцитарной агрегации продолжается 48 ч и более, что значительно превышает время выведения препарата из организма. Восстановление агрегационной способности происходит после образования новых тромбоцитов. 
Однако большинство других НПВС вызывает обратимое ингибирование фермента, поэтому по мере снижения их концентрации в крови агрегационная способность циркулирующих в сосудистом русле тромбоцитов восстанавливается.

Иммуносупрессивный эффект
Выражен умеренно, проявляется при длительном применении и имеет "вторичный" характер: снижая проницаемость капилляров, НПВС затрудняют контакт иммунокомпетентных клеток с антигеном и контакт антител с субстратом.

Десенсибилизирующее действие связано со следующими механизмами.

• Ингибирование синтеза ПГ в очаге воспаления и лейкоцитах, что снижает хемотаксическую активность моноцитов.
• Снижение образования гидрогептанотриеновой кислоты, что уменьшает хемотаксическую активность Т-лимфоцитов, эозинофилов и полиморфноядерных нейтрофилов в очаге воспаления.
• Торможение бласттрансформации лимфоцитов вследствие блокирования образования ПГ.
• Десенсибилизирующее действие наиболее выражено у индометацина, диклофенака и ацетилсалициловой кислоты.

Сравнение основных эффектов различных НПВС
1.  Противовоспалительный эффект: индометацин > флурбипрофен > диклофенак > пироксикам > кетопрофен > напроксен > фенилбутазон > ибупрофен > метамизол > АСК. 
2.  Анальгезирующий эффект: кеторалак > диклофенак > индометацин > флурбипрофен > метамизол > пироксикам > напроксен > ибупрофен > фенилбутазон > АСК > кетопрофен. 
3.  Жаропонижающий эффект: 
диклофенак  > пироксикам > метамизол > индометацин  > напроксен > ибупрофен > фенилбутазон > АСК.

Основные принципы клинического применения НПВП

• Начинать выбор препарата с наименее токсичных
• Постепенное титрование доз
• Контроль эффективности НПВП через 1-2 недели
• Индивидуальный эмпирический выбор конкретного препарата конкретному больному
• Назначение НПВП в соответствии с суточным ритмом  развития болевого и воспалительного синдромов, а также особенностей фармако-кинетики препаратов
• Дозирование НПВП с учетом лекарственных взаимодействий, наличии сопутствующей патологии печени или почек
• Целесообразность комбинации НПВП с простыми аналгетиками (типа парацетамола), но не между собой

Неселективные НПВП усугубляют тяжесть остеоартроза при длительном применении, поэтому они должны применяться в низких дозах и короткими курсами. 
Все неселективные НПВП снижают синтез гликозаминогликанов, необходимых для регенерации хряща.
Показано, что при остеоартрозе на хрящ в наибольшей степени отрицательно влияют производные индолуксусной кислоты (индометацин), хотя и производные пропионовой кислоты (ибупрофен, напроксен, аспирин и др.) также на ~30% ускоряют, по данным рентгенографии, прогрессирование заболевания
Помимо того, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид, целекоксиб) лучше переносятся пожилыми пациентами с остеоартрозом вследствие реального уменьшения частоты побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, почек, печени, они не влияют на синтез ГАГ, а, подавляя ЦОГ-2, способны положительно воздействовать на ремоделирование костной ткани, так как активация остеокластов происходит при активном участии именно ЦОГ-2.

Побочные эффекты НПВС

• Побочное действие НПВС наблюдается часто, так как они широко применяются при различных патологических состояниях, причем нередко бесконтрольно в качестве жаропонижающих и обезболивающих ЛС. При этом не учитывается возможность развития тяжелых нежелательных эффектов. 
• Частота и выраженность основных побочных эффектов НПВС напрямую зависит от селективности действия на изоферменты циклооксигеназы - ЦОГ-1 и ЦОГ-2 

Как терапевтический, так и побочные эффекты НПВС связаны с ингибированием ЦОГ. 
Это обусловлено тем, что простагландины, синтез которых подавляется НПВС, не только вовлечены в процесс воспаления как одни из его медиаторов, но и играют важную роль в функционировании ЖКТ, сердечно-сосудистой системы, почек и других жизненно важных органов и систем. 
Ингибируя биосинтез простагландинов, НПВС не только приводят к уменьшению воспалительной или болевой реакции, но и к развитию побочных реакций указанных систем. 
Поэтому селективные ингибиторы ЦОГ-2, экспрессируемой только во время воспаления, дают достоверно меньшее число побочных эффектов, чем неселективные ингибиторы ЦОГ. 
1. Ульцерогенное действие; 
2. Гематотоксическое действие; 
3. Аллергические реакции; 
4. Синдром рея (острая энцефалопатия и печеночная  недостаточность у детей); 
5. Гепатотоксическое действие; 
6. Обострение «аспириновой» бронхиальной астмы; 
7. Нефротоксическое действие; 
8. Задержка жидкости и повышение АД. 

Побочное действие на ЖКТ

• Наиболее частым осложнением для большинства НПВС является поражение ЖКТ в виде язв, эрозий и геморрагий. При этом, по данным эндоскопии, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки образуются у больных, принимающих НПВС, в 2-2,5 раза чаще, чем у здоровых лиц.
• В США смертность от НПВС-индуцированных поражений ЖКТ такая же, как от СПИДА, и выше, чем от меланомы, бронхиальной астмы, рака шейки матки или лимфогранулематоза.
• Частота изъязвления органов ЖКТ при приеме НПВС может достигать 20%. 
• НПВС могут вызывать поражения любого отдела ЖКТ – от нижней трети пищевода до дистальных отделов толстой кишки. 
• Однако наиболее часто патологические изменения находят в антральном отделе желудка и чуть реже – в луковице двенадцатиперстной кишки. Это дало основания называть подобные поражения гастропатиями, обусловленными приемом НПВС. 
• В настоящее время выделены специфические синдромы — НПВС-гастропатия, НПВС-энтеропатия, НПВС-ассоциированная диспепсия. 
• Ульцерогенное действие НПВС осуществляется двумя путями. Во-первых, большинство НПВС являются слабыми кислотами, поэтому могут напрямую воздействовать  на стенку желудка. Во-вторых, при длительном приёме НПВС вызывают снижение уровня гастропротекторных простагландинов, в частности, ПГЕ2, вследствие ингибирования ЦОГ-1. Это ведёт к снижению на стенке желудка количества защитной слизи – механического препятствия, защищающего слизистую от агрессивного желудочного содержимого. В итоге развиваются эрозии слизистой оболочки желудка, а при прогрессировании процесса образуется язвенный дефект.
• Наиболее часто гастропатии наблюдаются при лечении неселективными ингибиторами ЦОГ (т. е. «традиционными» НПВС), поскольку именно эти препараты сильно угнетают ЦОГ-1, а значит, и синтез защитной слизи желудка. 
• Поражение двенадцатиперстной кишки наблюдается, по данным эндоскопических исследований, в 2-3 раза реже 
• Важной клинической особенностью таких эрозий и язв является возможность их бессимптомного течения вплоть до развития перфорации и большого кровотечения, что объясняется обезболивающим действием НПВС

Наиболее частым проявлением этой патологии является малозаметная кровопотеря, источником которой могут быть труднодиагностируемые изменения слизистой оболочки тощей и подвздошной кишки, приводящие к развитию клинически выраженной железодефицитной анемии (ЖДА). 
ЖДА ассоциируется со снижением кислородной емкости крови, уменьшением устойчивости к нагрузкам и в итоге – с повышением риска кардиоваскулярных катастроф. 

НПВС-ассоциированная диспепсия 
Это наиболее частое осложнение, связанные с приемом НПВС.  Диспепсия (обычно этим термином обозначают все неприятные симптомы, возникающие со стороны верхних отделов ЖКТ, кроме изжоги и рефлюкса) возникает или усиливается у 20–30% больных, регулярно принимающих эти препараты. 
Диспепсия не угрожает жизни, но существенно влияет на ее качество и является основным субъективным критерием переносимости НПВС. Из-за диспепсии более 10% больных прекращают прием назначенных НПВП.
Прием НПВП может провоцировать обострения и вызывать осложнения воспалительных заболеваний кишечника – язвенного колита и болезни Крона.

Факторы риска поражения ЖКТ

1. Возраст старше 65 лет; 
2. Сопутствующие заболевания: застойная сердечная    недостаточность, гипертоническая болезнь, почечная или   печеночная недостаточность; 
3. Прием диуретиков, антикоагулянтов, ГКС, нескольких НПВС; 
4. Длительность лечения менее 3 мес; 
5. Лечение высокими дозами НПВС, особенно неселективными ингибиторами ЦОГ; 
6. Женский пол; 
7. Курение или злоупотребление алкоголем; 
8. Сопутствующая инфекция helicobacter pylori. 

Поскольку прием НПВС может приводить к изъязвлению слизистой оболочки желудка, предпочтительнее назначение ЛС в капсулах, покрытых растворяющейся в кишечнике оболочкой, либо применение селективных ингибиторов ЦОГ-2. 
Кроме того, для уменьшения побочного действия НПВС на ЖКТ их можно назначать  ингибиторы протонного насоса  (например, омепразол).
Важно принимать НПВС после еды, так как они лучше всасываются из более кислой среды, оказывая при этом менее выраженное раздражающее действие на слизистую оболочку. 
При этом, чем меньше используемые дозы НПВС, тем ниже риск поражения ЖКТ. 

На фармрынке имеется НПВС с гастропротективным эффектом - Амтолметин гуацил (Найзилат) – НПВС, являющийся неселективным ингибитором, угнетает ЦОГ-1 и ЦОГ-2.  Оказывает противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее, десенсибилизирующее действие и обладает гастропротективным эффектом. 

Защитное действие амтолметин гуацила на слизистую оболочку желудка реализуется путем стимуляции рецепторов капсаицина (также их называют ваниллоидными рецепторами), присутствующих в стенках желудочно-кишечного тракта.
 Вследствие того, что в составе амтолметин гуацила присутствует ванилиновая группа, он может стимулировать капсаитиновые рецепторы, что в свою очередь вызывает высвобождение пептида, кодируемого геном кальцитонина (ПКГК), и последующее увеличение продукции оксида азота (NO). 
Оба этих действия создают противовес отрицательному эффекту, вызываемому снижением количества простагландинов из-за ингибирования ЦОГ. Амтолметин гуацил хорошо переносился пациентами при длительном применении (в течение 6 месяцев).

Совместное назначение НПВП и ацетилсалициловой кислоты повышает их гастродуоденальную токсичность.
Следует помнить, что использование покрытого кислотоустойчивой оболочкой аспирина по сравнению с обычным аспирином не снижает риск желудочно-кишечных кровотечений, а применение обычного аспирина сопряжено с меньшим риском кровотечений из нижних отделов ЖКТ по сравнению с медленно высвобождающимся.
Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) были разработаны с целью снижения риска подобных осложнений, однако в дальнейшем продемонстрировали способность повышать частоту сердечно-сосудистых осложнений.

Влияние НПВС на сердечно-сосудистую систему
Опасные кардиоваскулярные осложнения на фоне приема современных НПВС возникают чаще, чем угрожающие жизни осложнения со стороны верхних отделов ЖКТ, и являются класс-специфической патологией.
Основные группы НПВС-ассоциированных осложнений: 
- дестабилизация артериальной гипертензии, связанная 
с приемом НПВС;
- НПВС-ассоциированные кардиоваскулярные катастрофы;
- дестабилизация сердечной недостаточности, связанная с приемом НПВС.

Дестабилизация артериальной гипертензии
Механизмы  прогипертензивного эффекта НПВС:

1. Снижение натрийуреза за счет подавления фильтрации и усиления проксимальной канальцевой реабсорбции натрия; 
2. Увеличение внепочечной и внутрипочечной сосудистой резистентности за счет ингибиции синтеза ПГ с вазодилататорной активностью (ПГЕ1 и ПГI2) и/или за счет усиления высвобождения норадреналина из нервных окончаний и увеличения чувствительности сосудистой стенки к действию циркулирующих вазоконстрикторных субстанций; 
3. Снижение почечного кровотока и клубочковой фильтрации; 
4. Увеличение секреции эндотелина-1; 
5. Токсическое действие НПВП на почки (лекарственная нефропатия).

Важно, что почечная регуляция АД во многом определяется активностью ЦОГ-2.  Поэтому селективные НПВП, также как и неселективные НПВП, способны оказывать прогипертензивное действие.
У следующих категорий больных есть риск повышения АД на фоне лечения НПВП:

• пожилые 
• с нарушением функции почек 
• страдающие СД
• у солечувствительных

По данным метаанализа, селективные НПВП («коксибы») способны индуцировать увеличение систолического (на 3,85 мм рт.ст.) и диастолического (на 1,06 мм рт.ст.) АД, а неселективные соответственно на 2,83/1,34 мм.рт.ст.
Среди неселективных НПВП, по данным J. Gurwitz и соавт, наименьший риск развития или дестабилизации АГ отмечен в отношении кетопрофена и ибупрофена, наибольший – пироксикама, фенилбутазона и индометацина. 
Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что НПВС – индометацин, пироксикам и напроксен в средних терапевтических дозах и ибупрофен в высокой дозе – обладают способностью снижать эффективность бета-блокатров, диуретиков ингибиторов АПФ, но в существенно меньшей степени влияют на антигипертензивное действие антагонистов кальция. также селективные НПВП способны снижать эффективность антигипертензивных препаратов. 
Имеются данные, что целекоксиб и нимесулид в меньшей степени влияют  на дестабилизацию АГ по сравнению с диклофенаком.

Тромбоэмболические осложнения
Воздействия НПВС на ЦОГ отражаются в синтезе двух важных простагландинов - регуляторов гемостаза  - тромбоксана (TxA2) и простациклина (PGI2). 
Простациклин является вазодилататором и  ингибитором агрегации тромбоцитов. Он вырабатывается клетками эндотелия сосудов. Однако клетки эндотелия сосудов могут экспрессировать обе изоформы ЦОГ. При воспалении происходит образование  ЦОГ-2. Исследования на здоровых показали, что ингибиторы ЦОГ-2 (в частности, целекоксиб) уменьшают образование простациклина. 
Таким образом, селективные ингибиторы ЦОГ-2, не влияя на вызываемую тромбоксаном агрегацию тромбоцитов, одновременно подавляют выделение простациклина, что может способствовать тромбозам. 
Кардиоваскулярные эффекты коксибов привлекли пристальное внимание к другим ингибиторам ЦОГ-2 (мелоксикам, нмесулид). 
Сосудистые эффекты ингибиторов ЦОГ–2 противоположны действию низких доз ацетилсалициловой кислоты, а именно – снижение ЦОГ–2 зависимого синтеза простациклина клетками сосудистого эндотелия, в отсутствии влияния на ЦОГ–1 зависимый синтез тромбоксана тромбоцитами. Это, как полагают, может приводить к нарушению баланса между синтезом простациклина и тромбоксана в сторону последнего, что потенциально создает угрозу в отношении развития тромботических осложнений
У здоровых риск тромбообразования невелик, так как эндотелий выделяет другие защитные вещества, в частности, оксид азота. Однако оно становится реальным при наличии различных сопутствующих заболеваний, при которых вероятность возникновения тромбозов и так повышена.

Диклофенак. Координационная группа Европейского медицинского агентства (CMDh EMA) одобрила большинство рекомендаций Комиссии по оценке рисков Европейского медицинского агентства (PRAC EMA) по применения диклофенак-содержащих лекарственных средств для системного применения (капсулы, таблетки, инъекционные формы). 
Принимая во внимание все имеющиеся данные пришли к заключению:
 Клинические исследования и данные эпидемиологических исследований указывают на то, что применение диклофенака повышает риск возникновения тромботических осложнений (например, инфаркта миокарда или инсульта), особенно при длительном применении данного препарата или в высоких дозах (150 мг в сутки).
Применение диклофенака противопоказано пациентам с установленной застойной сердечной недостаточностью (NYHA II-IV), ишемической болезнью сердца, заболеваниями периферических артерий, или цереброваскулярными заболеваниями.
  Пациентам со значительными факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений (например, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение), назначать диклофенак следует только после тщательного рассмотрения такой возможности.
 Вследствие возможного повышения риска сердечно-сосудистых явлений при длительном применении или в высокой дозе препарата, пациентам следует назначать диклофенак в минимальной эффективной дозе и максимально короткое время, необходимое для уменьшения выраженности симптомов. Следует периодически проводить повторную оценку необходимости облегчения симптомов и ответ на проводимое лечение.

Взаимодействие НПВП с аспирином и риск развития кардиоваскулярных осложнений
По данным экспериментальных исследований, некоторые НПВП (ибупрофен, напроксен, индометацин) могут конкурировать с аспирином за связывание с активным центром ЦОГ-1 и подавлять его «антагрегантный» эффект. Однако взаимодействия кетопрофена, диклофенака, целекоксиба и мелоксикама с аспирином не отмечено. 

Дестабилизация сердечной недостаточности
Прием НПВП ассоциируется с риском декомпенсации   сердечной недостаточности. 
Патогенез этого осложнения во многом связан со способностью НПВП отрицательно влиять на функцию почек, приводящей к задержке воды и натрия, а также повышению тонуса периферических сосудов с нарастанием постнагрузки. 
Декомпенсация чаще развивается на фоне приема неселективных НПВП у больных, уже имеющих данную патологию, а также у страдающих АГ, патологией почек и сахарным диабетом. 

Негативное влияние на почки
Нефротоксичность является второй по значимости группой нежелательных лекарственных реакций НПВС. Механизм отрицательного влияния НПВС на почки осуществляется:
- во-первых, в результате  блокады синтеза ПГЕ2 и  простацик-лина в почках развиваются ишемические изменения, снижается СКФ и объем  диуреза. В результате могут происходить нарушения водно-электролитного обмена: задержка воды, отеки, гипернатриемия, гиперкалиемия, рост уровня креатинина в сыворотке, повышение артериального давления.
- во-вторых, прямым воздействием на паренхиму почек, вызывая интерстициальный нефрит (так называемая «анальгетическая нефропатия»).  

По данным ряда исследований, важнейшими факторами, способствующими развитию этого осложнения на фоне приема НПВС, являются АГ, сердечная недостаточность, хроническая болезнь почек и прием ряда препаратов – диуретиков, ингибиторов АПФ, блокаторов кальциевых каналов, аминогликозидов и др.

Факторы риска нефротоксичности

• возраст старше 65 лет, 
• цирроз печени, 
• предшествующая почечная патология, 
• снижение объема циркулирующей крови, 
• длительный прием НПВС, 
• сопутствующий прием диуретиков, 
• сердечная недостаточность, 
• артериальная гипертензия

Хроническая болезнь почек может снизить клиренс НПВП, особенно тех НПВП, основной путь выведения которых связан с почками. Кетопрофен и напроксен вследствие особенностей их метаболизма могут накапливаться при почечной недостаточности. Клиренс НПВП, которые подвергаются окислению, таких как пироксикам и ибупрофен, существенно не меняется с возрастом и при повреждении почек.
Настороженность, особенно у лиц пожилого возраста, должна присутствовать каждый раз при назначении НПВП.


Побочное действие на систему кроветворения

• Основные гематологические побочные эффекты НПВС -агранулоцитоз, панцитопения и тромбоцитопения. 
• Особенно опасно развитие агранулоцитоза, летальность в результате которого достигает 10-30 % 
• Наиболее тяжелые гематологические осложнения со смертельным исходом описаны при применении фенилбутазона. 
• Производные салициловой кислоты, вне зависимости от наличия дефекта слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки, способны повышать кровоточивость слизистой кишечника, что ведёт к суточной микрокровопотере в пределах нескольких миллилитров и может стать причиной вторичной железодефицитной анемии 

Осложнения со стороны дыхательной системы
При применении НПВС может развиться «аспириновая» астма, которая является результатом преимущественного синтеза из арахидоновой кислоты лейкотриенов и тромбоксана – мощных бронхоконстрикторов. Реакция проявляется тяжёлым приступом удушья, цианозом кожных покровов и может привести к токсико-аллергическому отёку лёгких. 

Негативное влияние на печень

• При лечении НПВС возможно поражение печени различной формы (холангиолитический и паренхиматозный гепатит) и степени тяжести, от бессимптомного повышения уровня трансаминаз до тяжелого летального токсического гепатита. 
• Имеется достаточно большое количество сообщений о развитии при приеме НПВП печеночной недостаточности, приведшей к пересадке печени или летальному исходу. 
•   Наиболее часто встречаются поражения печени при применении фенилбутазона, особенно в высоких дозах, индометацина и аспирина(в первую очередь у детей). Из других  ЛС большей гепатотоксичностью обладают сулиндак, флурбипрофен, диклофенак и пироксикам.
•  Для профилактики необратимых поражений печени при длительном лечении рекомендуется определять в динамике уровень щелочной фосфатазы и острофазовых белков. 

Другие побочные эффекты НПВС

• Психические нарушения и неврологические расстройства наблюдаются примерно в 1% случаев и наиболее часто встречаются при применении индометацина и ацетилсалициловой кислоты. 
• При лечении индометацином часто наблюдаются головная боль, головокружение, депрессия, сонливость, психические расстройства, деперсонализация. 
•  Описаны проявления салицилизма (уровень салицилатов в плазме крови более 20 мг) в виде тошноты, рвоты, головной боли, синдрома гипервентиляции, психических расстройств. 

С применением ибупрофена связано возникновение токсической амблиопии (нарушение зрения). Повышен риск развития этих осложнений у лиц пожилого возраста и при длительном лечении. 
При применении ацетилсалициловой кислоты выявлены 3 типа реакции идиосинкразии: 

• «аспириновая» астма, 
• крапивница, 
• ангионевротический отек и 
• анафилактический шок. 

Возникновение этих реакций возможно у больных, не страдающих лекарственной аллергией. 

• пролонгация беременности и замедление родов, связанное с влиянием на миометрий простагландинов;
• тератогенность (у некоторых НПВС, например ацетилсалициловой кислоты, индометацина), в частности, преждевременное закрытие баталового протока у плода;
• мутагенность и канцерогенность (амидопирин);
• ретинопатии и кератопатии, в результате отложения индометацина в сетчатке и роговице.

• В случае приема пациентом низких доз ацетилсалициловой кислоты или варфарина с кардиопротективной целью показано использование только селективных НПВП.

Показания к применению НПВС

1. При острой или хронической мышечно-скелетной боли, возникшей на фоне заболеваний опорно-двигательного аппарата: остеоартроз, ревматоидный артрит, спондилоартриты, неспецифическая боль в спине, подагра и другие метаболические артропатии, локальное воспаление мягких тканей ревматического характера (тендиниты, тендовагиниты, бурситы) и др. 
2. Острые травмы и иные состояния, сопровождающиеся болью, связанной с повреждением или острым воспалением (в частности, при стоматологических заболеваниях).
3. Боль в периоперационном периоде (как компонент анестезиологического пособия). 
4. Почечная и билиарная колика. 
5. Головная боль напряжения и мигрень. 
6. Боль, связанная с онкологическими заболеваниями (как компонент паллиативной обезболивающей терапии). 
7. Боль при гинекологических заболеваниях, дисменорея.

Абсолютные противопоказания к НПВС
1. Больные, перенесшие аортокоронарное шунтирование, стентирование или другие чрескожные вмешательства, реконструктивные операции на сонных, мозговых и позвоночных артериях, прием НПВП противопоказан на протяжении всей жизни.
2. Больные с фибрилляцией предсердий.
3. Больные с дестабилизированной хронической сердечной недостаточностью.
4. Совместное применение ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела, а также в сочетании с прямыми оральными антикоагулянтами.
5. Прием прямых оральных антикоагулянтов.
Риск тромбоэмболических осложнений при приеме НПВП значимо превышает положительные эффекты. 

Эксперты  считают парацетамол, обладающий весьма благоприятным профилем безопасности, препаратом «первой линии» для купирования боли при этом заболевании. 
Более того, назначение парацетамола четко определено в качестве первого терапевтического вмешательства при ОА крупных суставов и кистей в рекомендациях Европейской (EULAR) и Американской (ACR) ассоциаций ревматологов.
При  недостаточной эффективности парацетамола в течение  и наличии признаков воспаления назначаются НПВП, причем у больных ОА, как правило, эффективны более низкие дозы НПВП по сравнению с больными с воспалительными заболеваниями суставов. 
Назначение парацетамола может сочетаться с НПВП и/или назначением местных форм НПВП, лидокаина.
Например, препараты: некст (ибупрофен 400 мг + парацетамол 200 мг), ибуклин, брустан, нурофен лонг и др.

Автор статьи - Кузнецова Светлана, провизор