Лекарственное взаимодействие

Лекарственное взаимодействие

Почему так важно сообщать врачу о сопутствующих заболеваниях, принимаемых лекарственных препаратах, имеющихся побочных эффектов и другую информацию? Какие последствия могут быть при самолечении? Можно ли избежать негативных эффектов при совместном применении лекарственных средств? На все эти вопросы попробуем ответить в этой статье.
Возможно, каждый из нас, после посещения врача, обнаруживал у себя на руках несколько рецептов. Не всегда можно обойтись монотерапией, порой необходимо всесторонне воздействовать на болезнь, и тогда врач назначает вместе несколько лекарственных средств. Да еще и сами лекарственные средства являются комплексными, т е., содержат несколько действующих веществ и оказывают сразу несколько фармацевтических эффектов. При этом возможно усиление или наоборот ослабления терапевтического эффекта одного из компонентов. При комбинированном применении лекарственных средств может проявляться их несовместимость. И тогда вовсе нет желаемого лечебного эффекта, либо он проявляется токсическим действием на организм. Между лекарственными веществами, которые принимаются одновременно, возможен прямой физический и химический антагонизм, обуславливающий их фармацевтическую несовместимость, а также функциональный, или физиологический, обуславливающий их фармакологическую несовместимость.

Фармацевтическая несовместимость

Бывает физическая и химическая несовместимость. Физическая характеризуется нерастворением, летучестью, адсорбцией отдельных компонентов смеси, отсыреванием или расплавлением ее, коагуляцией коллоидных частиц и т.д. Это служит причиной изменения внешнего вида и свойства лекарственного препарата, может потеряться его терапевтическая ценность, нарушается дозирование. 

Физическая несовместимость лекарственных веществ в результате их неполного растворения наблюдается у жидких лекарственных форм и связана с неграмотным подбором лекарственного вещества, или растворителя. Что же может происходить? К примеру, если в состав смягчающей и вяжущей смеси входят окись цинка, крахмал, известковая вода и вазелиновое масло, то выпадает осадок окиси цинка и расслаивание смеси на водную и масляную фазы. 

Адсорбция имеет место в твердых смесях, которые в составе имеют растительные порошки или активированный уголь, бывает и в жидких лекарственных формах. Например, в микстуре, состоящей из настоя валерианы, кодеина фосфата и кальция хлорида, происходит адсорбция алкалоида кодеина органическими кислотами, содержащимися в корневище валерианы.

Физическая несовместимость может происходить из- за летучести одного из компонентов смеси, например, йод улетучивается из линимента, в состав которого входят: парафин, спирт, хлороформ и йод.

Взаиморасплавление твердых веществ возможно при сочетании высоких криоскопических констант и низкой температуры плавления имеющихся ингредиентов в смеси. Например, эвтектическая смесь-эуфиллина с аскорбиновой кислотой в порошке.

Химическая несовместимость обусловлена вступлением их в химические реакции: восстановления, окисления, нейтрализации, гидролиза, реакции двойного обмена. При этом снижается терапевтическая ценность лекарственной смеси, возможен даже токсический эффект. Протекающие химические реакции могут вызывать помутнением жидких форм и образованием осадков. Важной химической реакцией является реакция окисления. Высокой окислительной способностью обладает глюкоза, воздействуя на адреналин, норадреналин, мезатон, эфедрин, сердечные гликозиды, снотворные средства, эуфиллин, аскорбиновую кислоту и др. 
Большинство химических несовместимостей заканчиваются образованием осадков. Выпадения осадков может зависеть от рН среды. Например, в жидких лекарственных формах любые соли алкалоидов несовместимы со щелочами. В кислой среде инактивируются с возможным выпадением осадков сердечные гликозиды, антибиотики (особенно группы пенициллина). 
Но иногда, химическая несовместимость используется в лечебных целях. Лечение по М. Д. Демьяновичу при чесотке возможно, благодаря химической несовместимости натрия тиосульфата с соляной кислотой, вследствие взаимодействия образуется сера и сернистый ангидрид, уничтожающий чесоточного клеща.
В зависимости от механизма, различают фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействия лекарственных средств.

Фармакологическая (фармакодинамическая) несовместимость

Она выражается в негативном влиянии разных в смеси лекарственных веществ на определенные системы организма. Важно, что фармакологическая несовместимость напрямую зависит от концентрации. Например, стрихнина нитрат в токсической дозе блокирует вставочные нейроны передних рогов спинного мозга, как результат происходят судорожные приступы.

При двусторонней фармакологической несовместимости действия веществ взаимно ослабляют независимо от очередности их приема. Этот вид антагонизма особенно выражен в группе лекарственных средств, влияющих на центральную нервную систему. Например, при отравлении снотворными средствами развивается насильственное торможение коры большого мозга и подкорковых центров, угнетаются центры продолговатого мозга. Если сначала принять возбуждающие средства, а затем на ночь использовать снотворные средства, то эффект снотворных средств будет снижен, что говорит, о двустороннем антагонизме.

В одностороннем антагонизме применение одного лекарственного вещества исключает возможность последующего действия другого. При частном антагонизме одно вещество может ослаблять действие только отдельные эффекты другого вещества. Например, одновременное введение атропина сульфата предупреждает угнетение дыхательного центра, не уменьшая при этом противокашлевое влияние морфина на другие структуры головного мозга.

Фармакодинамическая несовместимость может быть обусловлена не только антагонизмом, но и синергизмом лекарственных средств. Например, нельзя принимать строфантин после препаратов наперстянки, которая медленно высвобождается из организма. При этом резко усиливается доза активного действия гликозидов, тем самым возможен токсический эффект. 

Одновременное использование комбинаций лекарств может вызвать эффект, который отличается по силе, длительности и даже по характеру действия от наблюдаемого при их раздельном использовании –называется взаимодействием лекарств.

Взаимодействие может происходить на этапе всасывания лекарств. Например, антацидные препараты при совместном приеме с адсорбентами, которые связывают принимаемые одновременно с ними лекарства, тем самым нарушая и ослабевая эффект антацидов. 

Взаимодействие лекарственных средств на этапе всасывания

Изменение всасывания через желудочно-кишечный тракт одних лекарственных средств под действием других может происходить по разным механизмам. Основными механизмами, считают:
-образование хелатных и комплексных соединений;
- изменение рН желудочного или кишечного содержимого;
-воздействие на нормальную микрофлору кишечника;
-нарушение целостности слизистой оболочки кишечника или влияние на её функции;
-изменение моторики ЖКТ;
- влияние на гликопротеин Р.
Эти явления ведут к ослаблению или усилению всасывания лекарственных средств из желудочно-кишечного тракта. Чаще взаимодействие лекарственных средств на этапе всасывания возникает при их одновременном приёме, или если не соблюден интервал между приёмами лекарственных средств (менее 2 ч). Для таких групп лекарственных средств, у которых период полувыведения короткий (менее 12 ч.) взаимодействие при всасывании имеет большое значение. Это связано с тем, что фармакологический эффект возникает при максимальной терапевтической концентрации. Даже при незначительном снижении концентрации – значительно снижается эффективность, проводимой фармакотерапии. 
Рассмотрим подробно каждый из этих механизмов.

Образование комплексных и хелатных комплексов

При взаимодействии лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте происходит образование невсасывающихся и хелатных комплексов. На таком механизме, построено лечение отравлений адсорбентами. Известно, что совместное применение фторхинолонов (ципрофлоксацина, левофлоксацина и др.) с антацидами и гастропротектором сукральфатом приводит к неэффективности антибактериальной терапии. Причиной является образование в ЖКТ невсасывающихся хелатных соединений фторхинолонов с магнием, алюминием, кальцием, сукральфатом. Интенсивность всасывания тетрациклина снижается при его совместном применении с антацидами, препаратами висмута, а также с богатыми кальцием продуктами питания (молоко и молочные продукты), благодаря чему, снижается эффективность терапией данным антибиотиком. Для избежания такого рода взаимодействий лекарственных средств при всасывании необходимо делать интервал между приемами лекарственных не менее 4 ч.

Изменение рН желудочного содержимого

Липофильные неионизированные лекарственные средства лучше всасываются в ЖКТ, чем гидрофильные ионизированные. Многие лекарственные вещества - слабые кислоты или слабые основания, поэтому увеличение рН желудочного содержимого приводит к повышению ионизации лекарственных средств - слабых кислот, и снижению ионизации лекарственных средств - слабых оснований. В этих условиях всасывание первых угнетается, а вторых - усиливается. Поэтому, лекарственные средства (антациды, блокаторы Н2-рецепторов гистамина, ингибиторы протонного насоса), изменяющие рН желудочного содержимого, влияют на всасывание применяемых совместно с ними других лекарственных препаратов. Например, увеличение рН желудочного содержимого при употреблении антацидов усиливает всасывание таблетированного сахароснижающего препарата глибутида (слабое основание) примерно на 25%, что увеличивает вероятность развития гипогликемии. Важно знать, что кишечнорастворимые таблетированные формы всасываются в желудочно-кишечном тракте быстрее, при увеличенном рН желудочного содержимого (для растворения оболочки). Для предотвращения данных нежелательных взаимодействий необходима назначать лекарственные средства с интервалом не менее 4 ч.

Изменение состояние нормальной микрофлоры желудочно-кишечного тракта

Одна из функций нормальной микрофлоры желудочно-кишечного тракта является участие во всасывании некоторых лекарственных средств (дигоксин, эстрогены и др.). Группа антибактериальных лекарственных средств, особенно широкого спектра действия, угнетает нормальную микрофлору ЖКТ, тем самым изменяет всасывание лекарственных препаратов. Так, например, что Eubacterium lentum (представитель нормальной микрофлоры кишечника) метаболизирует до неактивных продуктов около 10% принятого внутрь дигоксина. Другой пример - снижение эффективности оральных контрацептивов при их совместном применении с антибиотиками широкого спектра действия. Это связано с наличием в оральных контрацептивах этинилэстрадиола, который конъюгируется в печени, затем конъюгаты с жёлчью попадают в кишечник, под действием ферментов нормальной микрофлоры распадается до этинилэстрадиола, который вновь всасывается. При применении антибиотиков широкого спектра действия, подавляющих нормальную микрофлору, энтерогепатическая рециркуляция этинилэстрадиола нарушается, вследствие этого снижается и контрацептивная эффективность содержащих его лекарственных средств.

Нарушение слизистой оболочки кишечника, и его функции

Некоторые лекарственные средства могут нарушать целостность слизистой оболочки кишечника, при этом нарушается основная функция-всасывание. Например, Цитостатики, применяемые при злокачественных опухолях, могут повреждать слизистую оболочку кишечника, что замедляет всасывание ЛС. Повреждения слизистой оболочки кишечника является причиной нарушения всасывания железа, цианокобаламина и фолиевой кислоты при их совместном применении с антибактериальными препаратами из группы полимиксина или тетрациклина. По возможности, многие лекарственные средства, которые могут давать такие побочные эффекты, выпускаются в форме капсул, что снижает риск развития негативных явлений.

Изменение моторики желудочно-кишечного тракта

Изменение моторики желудочно-кишечного тракта ведет к увеличению времени всасывания или к замедлению. Быстрая эвакуация содержимого желудка под действием прокинетиков (метоклопрамид, домперидон) ускоряет всасывание некоторых лекарственных средств (этанола, парацетамола, тетрациклина, диазепама, циклоспорина), так как они быстрее достигают тонкого кишечника. Концентрация циклоспорина в плазме увеличивается на 30%, когда его принимают вместе с прокинетиком метоклопрамидом, так как метоклопрамид ускоряет опорожнение желудка. Применение подобной комбинации может привести к быстрому развитию побочных эффектов циклоспорина (нефротоксичность, гепатотоксичность и гематотоксичность). При одновременном применении медленно всасывающихся ЛС (дигоксин, циметидин и др.) и прокинетиков эффект обратный. Например, биодоступность медленно растворяющегося дигоксина снижается на 20%, если его принимают одновременно с метоклопрамидом. 
На моторику желудочно- кишечного тракта оказывают влияние слабительные лекарственные средства, эритромицин. Противоположное действие (удлинение времени прохождения ЛС по ЖКТ) оказывают антихолинергические ЛС, наркотические анальгетики, блокаторы Н1-рецепторов гистамина, фенотиазиновые антипсихотические препараты. Ослабление моторики желудочно-кишечного тракта такие как, антихолинергические лекарственные средства, блокаторы Н1-рецепторов гистамина, приводит к увеличению биодоступности лекарственных средств (сердечные гликозиды, препараты железа), повышая риск развития побочных эффектов. 

Влияние на активность гликопротеина Р

Лекарственные средства высвобождают Гликопротеин Р из энтероцитов в  просвет кишечника. У гликопротеина Р есть ЛС - субстраты, ингибиторы и индукторы. Совместное применение ингибиторов гликопротеина Р с его субстратами приводит к более полному всасыванию и увеличению концентрации последних в крови, в результате чего повышается риск развития побочных эффектов. Так, хинидин и верапамил (мощные ингибиторы гликопротеина Р) повышают концентрацию дигоксина (субстрат) в крови при совместном их приёме, что увеличивает риск развития побочных эффектов дигоксина, вплоть до дигиталисной интоксикации. 
Взаимодействие лекарственных средств при распределении
После этапа всасывания лекарственные средства током крови разносятся по органам и тканям организма, где расположены их фармакологические мишени. Распределение лекарственных средств напрямую зависит от состояния гемодинамики в органах и тканях. Например, при снижении сердечного выброса у больных с ХСН уменьшается почечная перфузия, и тем самым снижается эффективность петлевых диуретиков. (причина- не достигают точки своего приложения -восходящего колена петли Генле). 
Взаимодействие лекарственных средств на этапе связи с белками крови.
Так, лекарственные вещества связываются с белками крови и таким образом распределяются по всему организму. Если одно вещество вытесняет другое из его комплекса с белком, то концентрация последнего в плазме и тканях повышается, а фармакологическое действие усиливается. Например, лекарственные средства, которые оказывают значительное противовоспалительное действие, вместе с анальгезирующим и жаропонижающим (НПВС), способны вытеснять из комплекса с белками крови сахароснижающие лекарства (толбутамида), такое взаимодействие приводит к опасным последствиям, резкому снижению содержания глюкозы в крови вплоть до потери сознания и расстройства жизненно важных функций организма.

Взаимодействие лекарственных средств на этапе биотрансформации

Распространенный тип взаимодействия, при котором лекарственные средства влияют на метаболизм других лекарств.

Если взаимодействия лекарственных веществ происходит на стадии биотрансформации, то препараты могут снижать активность ферментов печени. Такое явления наблюдается в почках при выведении многих лекарств из организма.

Конкурентная борьба лекарственных средств за места связывания на клеточных мембранах – это самый частый вид лекарственного взаимодействия. При этом одно лекарство может усиливать или ослаблять действие другого.

Усиление конечного эффекта называют синергизмом. Причиной его могут служить суммирования эффектов или их потенцирования действия. В последнем случае общий эффект может значительно превышать простую сумму эффектов обоих лекарств. Например, при одновременном применении антипсихотичских средств со средствами для наркоза, в это случае эффект наркозных средств значительно усиливается. Синергизм может быть прямым, если оба лекарства действуют на один и тот же биологический субстрат, или косвенным, когда локализация их действия различна. Например, пирацетам усиливает действие антиангинальных средств и снижает потребность в нитроглицерине.

Индукция фермента биотрансформации - абсолютное увеличение его количества и активности вследствие воздействия определённого химического агента и, в частности, ЛС. Это сопровождается гипертрофией эндоплазматического ретикулума, в котором локализовано большинство ферментов метаболизма. Индукции могут подвергаться как ферменты I фазы биотрансформации (изоферменты цитохрома Р-450), так и ферменты II фазы (УДФ-глюкуронилтрансфераза и др.).

Ингибирование ферментов биотрансформации лекарственных средств - угнетение активности ферментов метаболизма под действием лекарственных средств и ксенобиотиков.
Например, противогрибковый препарат флуконазол угнетает активность изофермента цитохрома Р-450 2С9 в дозе 100 мг/сут, а при повышении дозы до 400 мг угнетается активность и изофермента цитохрома Р-450 3А4. Ингибирование вообще развивается быстрее, чем индукция, обычно его можно зарегистрировать уже через 24 ч от момента назначения препарата. На скорость ингибирования активности фермента влияет также путь введения лекарственных средств ингибитора: при внутривенном введении взаимодействие развивается быстрее.

Взаимодействие лекарственных средств при выведении

При выведении лекарственные средства взаимодействуют друг с другом, оказывая влияние на клубочковую фильтрацию, канальцевую секрецию и реабсорбцию.
Изменение клубочковой фильтрации
Лекарственные препараты, которые снижают СКФ, уменьшая объём циркулирующей крови, либо снижая АД или тонус почечных артерий. Концентрация препаратов, выводящихся из организма преимущественно путём пассивной фильтрации, увеличивается при их совместном применении с лекарственными средствами, снижающими СКФ. Это способствует проявления множества побочных эффектов.

Например, снижение СКФ при назначении фуросемида ведет к угнетению фильтрации аминогликозидных антибиотиков, увеличивая их концентрации в крови и увеличивая нефротоксичность. 

Изменение канальцевой секреции
Большинство лекарственных средств активно секретируются в проксимальной части канальца нефрона. Липофильные ЛС секретируются с помощью гликопротеина Р, гидрофильные, а также метаболиты ЛС - с помощью транспортёров органических анионов (ОАТ, ОТРР) и катионов (ОСТ) Снижение активности этих специфических систем приводит к повышению в крови концентрации лекарственных средств, основной путь выведения которых - канальцевая секреция. НПВС, ингибируя ОАТ2, ОАТ3, ОАТ4 проксимальных почечных канальцев, угнетают активную секрецию метотрексата, повышая его концентрацию в плазме крови и увеличивая риск развития побочных эффектов (миелотоксичность и др.).

Изменение канальцевой реабсорбции
Лекарственные средства отфильтровываются и реабсорбируются в дистальной части почечного канальца и в собирательных трубочках, при этом реабсорбции поддаются только неионизированные молекулы лекарственных средств. 

Фармакодинамическая несовместимость лекарственных средств

Фармакодинамическое взаимодействие – это изменение фармакологических эффектов одного лекарственного средства под действием другого, при этом не происходит изменения его концентрации в крови и связи с молекулами-мишенями (рецепторами, ферментами, ионными каналами др.). Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных средств происходит двумя путями: антагонизмом, синергизмом.

Антагонизм - взаимодействие лекарственных средств при котором одно действующее вещество снижает или вовсе отменяет эффект другого

Синергизм - узконаправленное действие лекарственных средств, при котором эффекты всех действующих веществ суммируются, тем самым обеспечивается более сильный фармакологический эффект, чем каждое лекарственное средство действовало бы по отдельности. 

Виды синергизма:
-сенситизирующее действие – происходит, когда фармакологический эффект одного препарата усиливается другим, не обладающим данным фармакологическим эффектом;
- аддитивное действие – действие при котором, фармакологический эффект комбинации больше, чем действие одного из компонентов, но меньше предполагаемого эффекта их суммы;
-суммация действия - при котором фармакологический эффект комбинации лекарственных препаратов примерно равен сумме каждого из них;
-потенцирование – действие, при котором конечный фармакологический эффект комбинации лекарственных препаратов больше суммы эффектов каждого компонента комбинации.

Синергичное фармакодинамическое взаимодействие
При данном взаимодействии имеет место узконаправленный эффект применяемых лекарственных средств. Например, сахароснижающее действие инсулина увеличивает действие таблетированных сахароснижающих препаратов группы сульфонилмочевины. Эти взаимодействия могут использоваться в фармакологических целях, и напротив могут иметь серьезные последствия в виде побочных действий (гипогликемия).

Антагонистичное фармакодинамическое взаимодействие
Рассмотрим на примере взаимодействия НПВС и антигипертензивных лекарственных средств. НПВС снижают гипотензивный эффект антигипертензивных лекарственных средств (ингибиторов АПФ, диуретиков, β-адреноблокаторов). Еще у больных с ХСН, принимающих НПВС увеличивается частота декомпенсаций, это связано с нарушением работы принимаемых диуретиков и ингибиторов АПФ. 

Синергичное или антагонистичное фармакодинамическое взаимодействие в зависимости от механизма, лежащего в его основе, может быть прямым и косвенным (непрямым).

Прямое фармакодинамическое взаимодействие
При данном взаимодействии оба лекарственных средства оказывают влияние на один и тот же биосубстрат: специфические молекулы-мишени (рецепторы, ферменты, ионные каналы и др.), системы «вторичных» посредников, транспортные медиаторные системы.

Косвенное (непрямое) фармакодинамическое взаимодействие
При этом типе взаимодействия лекарственных средств осуществляется с включением разных биологических субстратов и может осуществляться на уровне эффекторных клеток, тканей, органов и функциональных систем.


При синтезе комбинированных препаратов и их производстве в промышленных условиях учитывают все возможные варианты взаимодействия, создавая тем самым препараты из нескольких действующих веществ, но не имеющих побочных реакций по отношению друг к другу. Предугадать все возможные взаимодействия на этапе разработки препарата невозможно. Специалисты-разработчики регулярно отслеживают все возникающие случаи взаимодействия и включают соответствующие предупреждения в инструкции по применению препарата. Но в некоторых случаях, особенно когда препарат новый, данные о возможных взаимодействиях с другими лекарствами появляются уже в процессе применения.

Важно, сообщить врачу о всех случаях проявления побочных действий, ведь только врач, обладающий достаточными знаниями и опытом, может предотвратить нежелательные последствия от совместного приема нескольких лекарств, разделив по времени их прием или выбрав комбинации с минимальным уровнем взаимодействия

Взаимодействие лекарственных веществ, которые приводят к повышению эффективности и безопасности фармакотерапии, служит развитием такого направления, как рациональное комбинирования лекарственных средств. Вот примеры комбинаций, приводящих к усилению эффективности и безопасности:

Если взаимодействие лекарственных средств ведет к уменьшению эффективности фармакотерапии, то оно считают нерациональной комбинацией лекарственных средств.
Например, большинство НПВС снижают эффективность ингибиторов АПФ при артериальной гипертензии.

Если взаимодействие лекарственных средств приводит к снижению безопасности фармакотерапии, то говорят о потенциально опасных комбинациях лекарственных средств. 
Это одна из актуальных проблем в фармации в настоящее время. Так как по данным США от опасных комбинаций лекарственных средств, а именно от возникающих их на фоне побочных явлений, умирают 160 000 больных. Кроме того, побочные эффекты, возникающие при применении потенциально опасных комбинаций, также представляют собой и серьезную экономическую проблему, так как расходы на их лечение составляют половину от затрат на терапию всех лекарственных осложнений.

Автор статьи - Кузнецова Светлана, провизор