Антигипертензивные препараты

Артериальная гипертензия = систолическое АД ³140 mmHg и/или диастолическое АД ³90 mmHg у субъектов, не принимающих антигипертензивные средства.

Классификация уровней АД, мм рт.ст.

1.     Диуретики
Механизмы антигипертензивного действия диуретиков

1. Выведение натрия (хлорида);
2. Сосудистые эффекты, независимые от натрийуреза.

Основные группы мочегонных средств:

1. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики;
2. Петлевые диуретики и
3. Калийсберегающие диуретики

Тиазидные диуретики (ТД) – самые первые антигипертензивные препараты
В 1958 г. был создан тиазидный диуретик гидрохлортиазид.
В 1959 г. - тиазидоподобный диуретик хлорталидон.
в 1974 г. – тиазидоподобный диуретик индапамид.

Первое поколение - производные бензотиадиазина (гидрохлортиазид) и фталимидина (хлорталидон)
Второе поколение - производные хлорбензамида (индапамид).

Побочные эффекты и противопоказания к применению тиазидных диуретиков
•       Метаболические (биохимические): гипокалиемия, гипомагниемия и гиперурикемия, гипергликемия.
•       Потерей ионов калия и магния при лечении высокими дозами тиазидных диуретиков объясняется – возникновение желудочковых аритмий (внезапные смерти без добавок калия)
•       Побочные эффекты встречаются при лечении тиазидными диуретиками примерно у 30-50% больных.
•       Частота побочных эффектов зависит от дозы препарата.
•       При использовании высоких доз тиазидных диуретиков отменять их из-за развития побочных эффектов приходилось в 20-30% случаев.
Тиазидные диуретики увеличивают экскрецию ионов калия и магния и одновременно уменьшают экскрецию с мочой мочевой кислоты.
Тиазидные (и петлевые !) диуретики протипопоказаны у больных гипокалиемией (менее 3,5 ммоль/л), подагрой и гиперурикемией (более 8,5 мг/дл у мужчин и более 6,6 мг/дл у женщин).

Тиазидные диуретики (особенно в высоких дозах) могут нарушать углеводный обмен, что проявляется в повышении уровня глюкозы и гликозилированного гемоглобина, а также в нарушении толерантности к пероральной и внутривенной нагрузке глюкозой.
Гипергликемия, возникающая при лечении тиазидными диуретиками, редко достигает клинического значения.
Но у предрасположенных лиц длительная терапия тиазидными диуретиками, по-видимому, может способствовать развитию сахарного диабета.
При лечении тиазидными диуретиками повышаются сывороточные концентрации инсулина, что, как полагают, является компенсаторной реакцией на снижение чувствительности периферических тканей к действию инсулина.
Гиперинсулинемия может ускорять развитие атеросклероза у больных ГБ.

Негативное влияние на обмен липидов
•       Увеличивается содержание в крови триглицеридов, общего холестерина и ЛПНП
•       Нарушения липидного состава крови наиболее выражены при использовании средних и высоких доз тиазидных диуретиков (более 25 мг гидрохлортиазида в сутки или эквивалентные дозы других препаратов) и наименее выражены при лечении индапамидом.
Тиазидные диуретики (в отличие от петлевых и калийсберегающих диуретиков) уменьшают экскрецию ионов кальция с мочой.
Кальцийсберегающее действие тиазидных и тиазидоподобных диуретиков делает их  полезными при лечении АГ у больных с сопутствующим остеопорозом.
Наибольший диуретический эффект достигается при назначении сравнительно низких доз ТД
Диуретическое, а значит, и антигипертензивное действие тиазидных диуретиков значительно ослабевает у больных с почечной недостаточностью (СКФ менее 30 мл/мин).
По этой причине тиазидные и тиазидоподобные диуретики не рекомендуется использовать для лечения артериальной гипертензии у больных с нарушенной функцией почек.

Гидрохлортиазид (гипотиазид)
•       Диуретический эффект наступает через 2 ч, достигает максимума через 4 ч и продолжается до 12 ч. Способствует снижению повышенного АД.
•       Кроме того, уменьшает полиурию у больных с несахарным диабетом (механизм действия окончательно не выяснен).
•       В ряде случаев понижает внутриглазное давление при глаукоме.
•       В последние годы гидрохлортиазид (ГХТЗ) в качестве монотерапии практически не применяют. 
•       В основном, его используют для потенцирования действия других антигипертензивных ЛС в небольших дозах – 12,5-25 мг.
•       Комбинированный диуретик: триампур – ГХТЗ (12,5 мг) + триамтерен (25 мг)
Побочные действия
•       Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея; редко - панкреатит.
•       Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, тахикардия.
•       Со стороны обмена веществ: гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, гиперурикемия, гиперкальциемия.
•       Со стороны эндокринной системы: гипергликемия.
•       Со стороны системы кроветворения: редко - нейтропения, тромбоцитопения.
•       Со стороны органа зрения: редко - нарушения зрения.
•       Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: слабость, утомляемость, головокружение, парестезии.
•       Аллергические реакции: редко - аллергические дерматиты.

Особые указания
•       С осторожностью применяют у пациентов с подагрой и сахарным диабетом.
•       У больных с почечной недостаточностью необходим систематический контроль концентрации в плазме электролитов и КК.
•       При появлении признаков дефицита калия, а также при одновременном применении сердечных гликозидов, ГКС и АКТГ показано назначение препаратов калия или калийсберегающих диуретиков.
•       При длительном применении следует придерживаться диеты, богатой калием.
•       Не рекомендуется одновременное применение диуретиков с НПВС.
•       GMPnews-портал: повышенный риск развития немеланомного рака кожи после применения более высоких суммарных доз гидрохлоротиазида был выявлен в двух эпидемиологических исследованиях, основанных на данных Датского национального реестра онкологических заболеваний. В качестве возможного механизма развития НМРК может выступать фотосенсибилизирующее действие гидрохортиазида.

Предпочтение в выборе диуретика необходимо  отдавать тиазидным и тиазидоподобным диуретикам
•       Индапамид и хлорталидон в рандомизированных клинических исследованиях продемонстрировали преимущества по снижению сс-смертности
•       Индапамид и хлорталидон более эффективны в снижении давления в меньших дозировках в отличие от ГХТЗ
•       Индапамид и хлорталидон обладают более длительным действием чем ГХТЗ
•       Индапамид и хлорталидон обладают лучшей переносимостью

Хлорталидон (оксодолин, апо-хлорталидон)
•       Относится к диуретикам средней эффективности. Диуретический эффект начинается через 2 ч, достигает максимума через 12 ч и продолжается до 72 ч.
•        Гипотензивный эффект развивается постепенно, достигая максимума через 2-4 нед. после начала лечения.
•       Кроме того, хлорталидон вызывает уменьшение полиурии у больных с несахарным диабетом, хотя механизм его действия не выяснен.
•       При артериальной гипертензии - 25 мг 1 раз/д
•        При необходимости доза может быть повышена до 50-100 мг/с 
•       По достижении эффекта переходят на поддерживающую терапию в минимальной эффективной дозе.
Хлорталидон имеет преимущество в контроле суточного АД по сравнению с ГХТЗ – лучше контролируется АД, ниже уровень ХС и ЛПНП и достоверно (на 21%) ниже риск сердечно-сосудистых событий.
Эти и другие данные, в частности результаты исследования ALLHAT, позволили американским экспертам считать ХТД предпочтительным диуретиком при лечении АГ.

Индапамид отличается от других тиазидных диуретиков тем, что он оказывает минимальное влияние на содержание калия и мочевой кислоты.
При лечении индапамидом практически не изменяется уровень глюкозы и не нарушается чувствительность периферических тканей к действию инсулина, поэтому он является наиболее безопасным диуретиком для лечения артериальной гипертензии у больных с сахарным диабетом.
Индапамид отличается от других диуретиков хорошей переносимостью.
В отличие от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков индапамид оказывает минимальное влияние на уровни общего холестерина и триглицеридов и несколько увеличивает содержание в крови ЛПВП
Способность индапамида повышать  уровни ЛПВП является уникальной среди всех диуретических препаратов

Эффекты индапамида на сосуды
•       Прямой вазодилатирующий эффект:
-       уменьшает внутриклеточное содержание кальция,   блокируя вход кальция через мембрану и выход из   внутриклеточных депо гладкомышечных клеток сосудов
•       Улучшает эндотелиальную функцию сосудов - увеличивая синтез ПГЕ2 и простациклина.
•       Уменьшает патологическое ремоделирование сосудов
•       Антиоксидантные свойства
•       Антиатеросклеротическое действие 
•       Тиазидные и тиазидоподобные диуретики более эффективны у женщин с ГБ, чем у мужчин.
•       У пожилых больных (старше 60 лет) они эффективнее, чем у более молодых больных.

Таким образом, тиазидные и тиазидоподобные диуретики (за исключением индапамида), непригодны для начальной терапии артериальной гипертензии у больных с сахарным диабетом и лиц, предрасположенных к его развитию, т. е. у лиц с ожирением или с указаниями на сахарный диабет в семейном анамнезе.

Петлевые диуретики короткого действия - после прекращения диуретического эффекта  скорость экскреции ионов натрия снижается до уровня ниже исходного , т.е. происходит задержка натрия.
     Это - "феномен рикошета" (или отдачи).
«Феноменом рикошета" объясняют, почему при приеме 1 раз в день короткодействующие петлевые диуретики (вроде фуросемида и буметанида) обычно не увеличивают суточной экскреции ионов натрия и не оказывают существенного антигипертензивного эффекта.


Петлевые диуретики длительного действия (торасемид) не вызывают эффекта рикошета и потому гораздо эффективнее при лечении ГБ, чем фуросемид и буметанид.
Торасемид (диувер, бритомар, тригрим) в дозе 2,5 мг 1 раз в день не вызывает выраженного диуретического действия, а АД снижается в той же степени, как при использовании гидрохлортиазида, хлорталидона и индапамида.

Характеристики торасемида
•       подавляет обратное всасывание Na+ и Cl- в
•       восходящем отделе петли Генле;
•       выводится в основном (80%) через печень;
•       обладает минимальным калийурезом по сравнению с другими петлевыми диуретиками;
•       обладает антиальдостероновыми свойствами;
•       оказывает прямое вазодилататорное действие;
•       расслабляет гладкомышечные волокна.


Бета-адреноблокаторы
b-адреноблокаторы создавались как антиангинальные препараты, однако уже в начале 60-х годов стало очевидным, что они эффективны при лечении не только стенокардии напряжения, но и артериальной гипертензии.
В 1964 г. опубликовано первое сообщение о применении пропранолола у больных ГБ
Наряду с блокадой b1-адренергических рецепторов b-адреноблокаторы могут блокировать или не блокировать b2-адренорецепторы.
В первом случае говорят о неселективных
  b-адреноблокаторах, во втором — о b1-селективных  препаратах.
Блокада β1-адренорецепторов оказывает отрицательное хроно-, дромо-, батмо- и инотропное действие.

Классификация бета-адреноблокаторов в зависимости от бета-1-селективности и внутренней симпатомиметической активности (ВСА):
Неселективные бета-адреноблокаторы:
а) без ВСА: пропранолол, надолол (коргард), соталол, карведилол (дилатренд, акридилол, атрам, ведикардол, карведигамма, карветренд, кардивас, кориол, таллитон), проксодолол (альбетор);
б) с ВСА: окспренолол, пиндолол (вискен);
Вискен - в связи с частичным возбуждающим действием на β2-адренорецепторы гладких мышц имеет клинически значимый сосудорасширяющий эффект.

Селективные бета-адреноблокаторы:
а) без ВСА: атенолол, эсатенолол (эстекор), бетаксолол (локрен,бетак), метопролол (беталок зок, эгилок С, метозок, вазокардин,корвитол, метокард, сердол, эгилок,эмзок), бисопролол (арител, бидоп, биол, бипрол, бисогамма, бисокард, конкор, корбис, кординорм, коронал, лодоз), небиволол (бинелол, небилет), эсмолол (бревиблок), талинолол (корданум);
б) с ВСА: ацебутолол, целипролол (целипрол) актив-ет β2 а-рец.

b-адреноблокаторы, блокируя b2-адренорецепторы b-клеток поджелудочной железы, уменьшают секрецию инсулина, что сопровождается повышением базальных уровней глюкозы.
По некоторым данным, b-адреноблокаторы, как и тиазидные диуретики, увеличивают риск развития сахарного диабета у предрасположенных больных.
Поэтому b-адреноблокаторы (в особенности неселективные) не рекомендуется использовать в качестве антигипертензивных препаратов первого ряда у больных с предрасположением к развитию сахарного диабета, т. е. у больных с ожирением и сахарным диабетом в семейном анамнезе.

Мобилизация глюкозы из печени в ответ на гипогликемию опосредуется в основном b2-адренорецепторами.
Поэтому гипогликемические реакции на инсулин или пероральные антидиабетические средства у больных сахарным диабетом при лечении b1-селективными блокаторами встречаются гораздо реже, чем при лечении неселективными препаратами.

b1-селективные адреноблокаторы:
 более безопасны у больных с обструктивными заболеваниями легких
в меньшей степени ухудшают липидный состав крови и метаболизм глюкозы, чем неселективные
антигипертензивное действие более выражено, чем действие неселективных b-адреноблокаторов

На основании растворимости в жирах и воде b-адреноблокаторы разделяют на три группы:
1) липофильные(бетаксолол, карведилол, метопролол, пропранолол);
2) гидрофильные(атенолол, надолол, соталол);
3) амфофильные.

Липофильные b-адреноблокаторы быстро и почти полностью (более 90%) всасываются в желудочно-кишечном тракте.
Обычно они метаболизируются в печени (80-100%). Это следует учитывать при нарушенной функции печени.
Разовые дозы или кратность приема липофильных b-адреноблокаторов необходимо уменьшать у пожилых больных, больных с циррозом печени или ХСН, а также при совместном применении с лекарственными препаратами, тормозящими активность ферментов печени

Противопоказания к назначению:
Абсолютные:
•       Брадикардия (ЧСС менее 50 в мин.), гипотония
•       синдром слабости синусового узла
•       Атрио-вентрикулярная блокада ІІ-ІІІ степени, синоаурикулярная блокада
•       Декомпенсированная сердечная недостаточность
•       Выраженные хронические обструктивные заболевания легких, бронхиальная астма
Относительные:
Поздние стадии болезни Рейно и облитерирующих заболеваний сосудов
•         Декомпенсированный сахарный диабет (опасность гипогликемии)
•         Беременность и лактация
•         Вазоспастическая стенокардия
•         Дислипидемия
•         Депрессия

Благодаря этим свойствам ацебутолола, бисопролола и целипролола применение их является более предпочтительным у пожилых больных, у которых часто имеются скрытые нарушения функции печени и почек.

Показания к назначению β-блокаторов как антигипертензивных препаратов первой линии:
•       Стенокардия
•       Перенесенный ИМ
•       ХСН
•       Тахиаритмии
•       Глаукома
•       Беременность

2.     Антагонисты кальция (блокаторы кальциевых каналов)
Антагонисты кальция разделяют на три основные группы в зависимости от химической структуры:

1. Производные фенилалкиламина (верапамил, галлопамил);
2. Производные бензотиазепина (дилтиазем)
3. Производные дигидропиридина - нифедипин, амлодипин (норваск,нормодипин,кардилопин), S(-)амлодипин (эскордикор) исрадипин (ломир) нитрендипин (октидипин, байпресс), нимодипин (нимотоп), фелодипин (плендил, фелодип), нисолдипин (сискор), лацидипин (лаципил, сакур), лерканидипин (леркамен, занидип) и др.

Показания к назначению антагонистов кальция:
•       Стенокардия напряжения;
•       Вазоспастическая стенокардия;
•       Артериальная гипертензия;
•       Суправентрикулярная тахикардия (исключение дигидропиридины): верапамил и дилтиазем урежают ЧСС, подавляют функцию синусового и АВ-узлов;
•       Синдром Рейно.
Верапамил и дилтиазем обладают отрицательным ино-, хроно- и дромотропным действием, т.е. способны снижать сократительную способность миокарда, уменьшать ЧСС и замедлять предсердно-желудочковую проводимость.
Поэтому верапамил и дилтиазем относят к группе "кардиоселективных" (cardioselective) или "брадикардических" (heart rate-lowering) антагонистов кальция.

Нифедипин и другие производные дигидропиридина отличаются от верапамила и дилтиазема большей вазоселективностью.
Они не оказывают клинически значимого действия на функцию синусового узла и предсердно-желудочковую проводимость.
При лечении производными дигидропиридина ЧСС обычно не изменяется, но может и увеличиваться в результате рефлекторной активации симпатико-адреналовой системы в ответ на резкое расширение системных артерий.
Нифедипин, амлодипин, фелодипин и другие производные дигидропиридина иногда называют "вазоселективными" (vasoselecting) или "вазодилатирующими" (vasodilating) антагонистами кальция.

Недостатком антагонистов кальция I поколения – верапамила, нифедипина и дилтиазема – является короткая продолжительность действия (Т1/2 не более 3 ч), что требует 3-4 кратного приема в течение суток. Прием антагонистов кальция короткого действия сопровождается большим размахом терапевтической концентрации препаратов в плазме, вызывающим “пики” и “спады”, и неустойчивостью вазодилатирующего эффекта.
Известно, что все побочные эффекты антагонистов кальция дозозависимы и проявляются на максимуме концентрации. При таком режиме дозирования они плохо переносятся и зачастую больные прекращают их прием, особенно препаратов группы дигидропиридинов
На основании данных рандомизированных контролируемых исследований, включавших больных, перенесших острый инфаркт миокарда, принято считать, что вазоселективные антагонисты кальция в отличие от кардиоселективных препаратов не обладают кардиопротективным действием, т.е. они не снижают развития повторного инфаркта миокарда и внезапной сердечной смерти.

Общим свойством антагонистов кальция является липофильность, которой объясняется их хорошая всасываемость в желудочно-кишечном тракте (90-100%) и единственный путь элиминации из организма – метаболизм в печени.

Антагонисты кальция вызывают:
•       обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных ГБ,
•       оказывают антиангинальное,
•       кардиопротективное,
•       ренопротективное,
•       антиатерогенное действие (стабилизация плазматической мембраны, препятствующая проникновению и депонированию свободного холестерина в стенке сосуда, уменьшают способность макрофагов захватывать ЛПНП),
•       тормозят агрегацию тромбоцитов.

Основные побочные эффекты антагонистов кальция

1. Эффекты, связанные с вазодилатацией (головная боль, головокружение, приливы крови к лицу, сердцебиение, периферические отеки, преходящая гипотония) и более характерные для короткодействующих производных дигидропиридина;
2. Отрицательные ино-, хроно- и дромотропные эффекты, присущие верапамилу и в меньшей степени дилтиазему, из-за которых применение антагонистов кальция противопоказано при выраженной систолической дисфункции левого желудочка (фракция выброса менее 30%), синдроме слабости синусового узла и атриовентрикулярной блокаде II-III ст.;
3. Желудочно-кишечные расстройства (запор, диарея, тошнота, рвота и др.), чаще всего встречающиеся у пожилых больных при лечении верапамилом;
4. Метаболические эффекты (например, ухудшение углеводного обмена при лечении нифедипином) и
5. Эффекты, связанные с фармакокинетическим и фармакодинамическим взаимодействием антагонистов кальция с другими лекарственными препаратами (например, дигоксином, теофиллином, рифампицином, b-адреноблокаторами, вазодилататорами и др.).

Антагонисты кальция – единственный класс антигипертензивных препаратов, эффект которых не ослабевает при совместном применении с нестероидными противовоспалительными препаратами. Поэтому антагонисты кальция особенно подходят для длительной терапии артериальной гипертензии у больных с ОА, ревматоидным артритом и др.


3.     Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
Ренин - протеолитический фермент, образуется в клетках юкстагломерулярного аппарата почки, которые имеют барорецепторы, реагирующие на растяжение стенки афферентных артериол почечного клубочка.
Снижение давления в артериолах (например при гиповолемии, связанной с кровопотерей или повышенным потоотделением) стимулирует секрецию ренина, являясь, вероятно, защитным механизмом поддержания АД, сформировавшимся в процессе эволюции.
Следующее звено РААС - ангиотензиноген, представляющий собой гликопротеид, синтезирующийся в печени и секретируемый в кровь.
 Ренин расщепляет ангиотензиноген на две молекулы, большая из которых, ангиотензин I, в свою очередь превращается ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ) в Ангиотензин II.

Ангиотензин II является пептидом с широчайшим спектром биологической активности, и в первую очередь - мощнейшим вазоактивным веществом.
Ангиотензин II стимулирует секрецию клубочковым слоем надпочечников альдостерона, способствуещего реабсорбции натрия в канальцах нефрона, увеличению объема воды (внутри сосудов, а затем в интерстиции), а следовательно - повышению АД

Тормозя активность ангиотензин I-превращающего фермента, ингибиторы АПФ уменьшают образование ангиотензина II и в конечном счете ослабляют основные сердечно-сосудистые эффекты активации ренин-ангиотензиновой системы, в том числе артериальную вазоконстрикцию и секрецию альдостерона.
Тормозя активность кининазы II, ингибиторы АПФ уменьшают инактивацию брадикинина и других кининов и способствуют накоплению этих веществ в тканях и крови. Кинины сами по себе или через высвобождение простагландинов Е2 и I2 оказывают сосудорасширяющее и натрийуретическое действие.

Механизм действия ингибиторов АПФ

Кроме того, ингибиторы АПФ, уменьшая превращение ангиотензина I в ангиотензин II, приводят к повышению содержания ангиотензина I в крови и тканях.
Накопление же ангиотензина I способствует повышенному его превращению в ангиотензин-(1-7), обладающий вазодилатирующим и натрийуретическим действием.
Таким образом, антигипертензивное действие ингибиторов АПФ связано как с уменьшением образования вазоконстрикторных веществ (ангиотензина II, а также норадреналин, аргинин-вазопрессин, эндотелин-1), так и с увеличением образования или уменьшением распада вазодилатирующих веществ (брадикинина, ангиотензина-(1-7), оксид азота, простагландины).

Всего четыре ингибитора АПФ (каптоприл, либензаприл, лизиноприл и ценонаприл) непосредственно обладают биологической активностью.
Все другие известные ингибиторы АПФ сами по себе являются неактивными веществами, или пролекарствами.
Лишь после всасывания в ЖКТ в результате гидролиза они превращаются в активные диацидные метаболиты, например, эналаприл превращается в эналаприлат, фозиноприл – в фозиноприлат и т. д.
Таким образом, все ингибиторы АПФ можно разделить на две группы: 1) активные лекарственные формы и 2) пролекарства.
Класс 1. Липофильные лекарства
•       Каптоприл (капотен)
Класс II. Липофильные пролекарства
•       Подкласс IIА - препараты с преимущественно почечной элиминацией (более60%): беназеприл (лотензин), квинаприл (аккупро) периндоприл (престариум А, гиперник, перинпресс, пренеса) цилазаприл (инхибейс, прилазид) эналаприл, эналаприлат, зофеноприл (зокардис)
•       Подкласс IIВ - препараты с двумя основными путями элиминации: моэксиприл (моэкс), рамиприл (тритаце, амприлан, хартил,дилапрел), фозиноприл (моноприл)
•       Подкласс IIС - препараты с преимущественно печеночной элиминацией (более 60%): спираприл (квадроприл), трандолаприл (гоптен)
Класс III. Гидрофильные препараты
Лизиноприл (ирумед, диротон, даприл, лизигамма, синоприл) - препарат с высокими нефро- и кардиопротективными свойствами
Наиболее выраженное антигипертензивное действие ИАПФ оказывают на пациентов с повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.
Но ИАПФ не могут полностью подавить избыточную активность РААС, т.к. до 70-80% ангиотензина II синтезируется в органах и тканях без участия АПФ с помощью других ферментов (химаза, катепсин и т.д.), а при лечении ИАПФ синтез ангиотензина II может переключаться с АПФ-зависимого пути на химазный.
 Это объясняет возможность феномена "ускользания" антигипертензивного эффекта при лечении ИАПФ, особенно на фоне высокосолевой диеты и служит обоснованием для применения препаратов, подавляющих активность ангиотензина II, независимо от пути его образования.

По продолжительности антигипертензивного эффекта ингибиторы АПФ можно разделить на три группы:

1. Препараты короткого действия, которые необходимо назначать 2 или 3 раза в сутки (например, каптоприл).
2. Препараты со средней продолжительностью действия, которые необходимо принимать не менее 2 раз в сутки (зофеноприл и эналаприл).
3. Препараты длительного действия, которые в большинстве случаев обеспечивают круглосуточный контроль за уровнем АД при приеме 1 раз в сутки (квинаприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл, фозиноприл и др.).

Ингибиторы АПФ, как правило, хорошо переносятся больными.
Белые мужчины гораздо лучше переносят длительную терапию ингибиторами АПФ, чем белые женщины, а также негры и китайцы.
•       Побочные эффекты, связанные с применением ингибиторов АПФ:  специфические и неспецифические.

Специфические
•       Нарушение функции почек при лечении ингибиторами АПФ чаще встречается у больных с явной или скрытой патологией почек, включая двусторонние поражения почечных артерий.
•       Значительная гиперкалиемия (> 5,5 мэкв/л) нечасто встречается при лечении ингибиторами АПФ у больных с нормальной функцией почек (0%-6%).
•       Наряду с почечной недостаточностью факторами риска развития гиперкалиемии у больных, получающих ингибиторы АПФ, считаются одновременное применение солей калия, калийсберегающих диуретиков (амилорида, спиронолактона, триамтерена) и нестероидных противовоспалительных средств (индометацина, диклофенака, сулиндака).
•       С другой стороны, совместное применение петлевых и тиазидных диуретиков значительно снижает риск развития гиперкалиемии во время лечения ингибиторами АПФ 
•       Сухой кашель, по данным литературы, встречается при лечении ингибиторами АПФ с частотой от 1 до 48%.
•       Частота кашля при лечении ингибиторами АПФ в значительной мере зависит от пола и расы больных.
•       Например, у женщин кашель, связанный с применением ингибиторов АПФ, наблюдается значительно чаще, чем у мужчин (соотношение примерно 7:3).
•       У некурящих частота кашля примерно вдвое выше, чем у курильщиков.
•       По некоторым наблюдениям, периндоприл и фозиноприл реже вызывают развитие сухого кашля, чем каптоприл, лизиноприл и эналаприл.
•       Ангионевротический отек (отек Квинке) также является характерным побочным эффектом ингибиторов АПФ.
•       Встречается он гораздо реже, чем сухой кашель, - в 0,1-0,5% случаев, однако ангионевротический отек в отличие от кашля может представлять непосредственную угрозу жизни больных.
К неспецифическим побочным эффектам ингибиторов АПФ относят нарушения вкусовых ощущений, лейкопению (нейропению), кожные высыпания, диспептические расстройства, а также единичные случаи повреждения почек и печени и развития анемии.

Противопоказания
Не рекомендуется использовать ингибиторы АПФ в качестве антигипертензивных препаратов при двусторонних стенозах почечных артерий, стенозе артерии единственной функционирующей почки, тяжелой почечной недостаточности (уровень сывороточного креатинина выше 300 мкмоль/л или 3,5 мг/дл), выраженной гиперкалиемии (выше 5,5 ммоль/л), во время беременности и в детском возрасте, а также при индивидуальной гиперчувствительности к этой группе лекарственных препаратов (сухой кашель или ангионевротический отек в анамнезе).

С большой осторожностью ингибиторы АПФ следует применять у больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей (из-за частого сочетания атеросклеротических поражений периферических и почечных артерий), распространенным атеросклерозом с поражением коронарных и сонных артерий, умеренной почечной недостаточностью, умеренной гиперкалиемией (от 5 до 5,5 мэкв/л), хроническим активным гепатитом или циррозом печени, а также у женщин детородного возраста (учитывая возможное неблагоприятное влияние препаратов на внутриутробное развитие плода).

4.     Антагонисты рецепторов ангиотензина II (Блокаторы рецепторов АТ1)
В действии АII на сосуды различают два механизма – прессорный и депрессорный.
Прессорный механизм опосредуется влиянием АII на рецепторы 1-го типа и приводит к вазоконстрикции, задержке натрия и жидкости, увеличению симпатической активности, снижению тонуса блуждающего нерва, клеточной пролиферации и положительному инотропному эффекту.
Депрессорное действие АII реализуется через стимуляцию рецепторов 2-го типа, что приводит к вазодилатации, особенно выраженной в сосудах головного мозга и почек, натрийуретическому действию, антипролиферативному эффекту, активации кининогена, высвобождению оксида азота и простагландина I2.

Более эффективный и специфический подход к торможению чрезмерной активности ренин-ангиотензиновой системы при ГБ обеспечивает класс лекарственных препаратов – блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) или блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов (сартаны)
Сартаны обладают рядом важных преимуществ перед ингибиторами АПФ
Во-первых, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов более эффективно, чем ингибиторы АПФ, подавляют сердечно-сосудистые эффекты активации ренин-ангиотензиновой системы.
Если ингибиторы АПФ воздействуют лишь на один из путей образования ангиотензина II, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов действуют как антагонисты ангиотензина II вне зависимости от того, каким образом ангиотензин II образовался.
Следовательно, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов обеспечивают более полную и более селективную блокаду ренин-ангиотензиновой системы.

Во-вторых, действие сартанов более специфично, чем действие ингибиторов АПФ.
Из–за отсутствия влияния на брадикинин-калликреин-кининовую систему главной отличительной чертой БРА оказалась высокая безопасность и малое число побочных эффектов, сравнимое с плацебо. Отсутствие кашля и ничтожно малое количество аллергических реакций являются безусловными преимуществами сартанов перед иАПФ.
Прямой механизм антигипертензивного действия блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов связан с ослаблением эффектов ангиотензина II (и ангиотензина III), которые опосредуются АТ1-ангиотензиновыми рецепторами.
Кроме того, блокада рецепторов ангиотензина II приводит к снижению секреции альдостерона, уменьшению реабсорбции натрия и воды в проксимальном сегменте почечных канальцев.
Сартаны блокируют только АТ1-рецепторы при сохранении способности циркулирующего АТ II взаимодействовать с АТ2-рецепторами, что сопровождается вазодилатацией, антипролифера цией и способствует дополнительным органопротективным эффектам, а это, в свою очередь, тормозит прогрессирование заболевания.
Блокируя АТ1-рецепторы, АТ1-ангиотензиновые блокаторы уменьшают вызываемую ангиотензином II (и ангиотензином III) артериальную вазоконстрикцию, снижают повышенное гидравлическое давление в почечных клубочках, а также уменьшают секрецию альдостерона, аргинин-вазопрессина, эндотелина-1 и норадреналина.
При длительном применении блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов ослабляют пролиферативные эффекты ангиотензина II в отношении кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, а также мезангиальных клеток и фибробластов.

•       Лозартан (козаар, лориста, лозап, блоктран)
•       Валсартан (диован, вальсакор, валз)
•       Ирбесартан (апровель)
•       Кандесартан (атаканд)
•       Эпросартан (теветен)
•       Телмисартан (микардис)
•       Олмесартан (беникар,кардосал)
•       Азилсартана медоксомил (эдарби)
---------------------------------------------------------
•       Пролекарства
К пролекарствам относятся:
•       Лозартан - метаболизм в печени, только 14% превращается в активный метаболит,
•       Кандесартан, олмесартан и азилсартан – гидролиз в ЖКТ.

Сартаны имеют большую доказательную базу в отношении церебропротекции, нефропротекции и снижения риска сердечно-сосудистых осложнений.
В большом количестве контролируемых исследований показана их способность не только замедлять темпы развития и прогрессирования поражения органов-мишеней (уменьшение гипертрофии левого желудочка, снижение выраженности микроальбуминурии и протеинурии, замедление темпа снижения функции почек, церебропротекция), но и предупреждать органные поражения.
•       Одним из важных препарат-специфических аспектов применения сартанов является снижение частоты развития сахарного диабета типа 2.
•       Наиболее полно изучены данные эффекты для телмисартана (ONTARGET, 2008), ирбесартана (IRMA, 2001; IDNT, 2003), валсартана (NAVIGATOR, 2010), высоких доз лозартана (RENAAL, 2001; RASS, 2009).
•       Для трех препаратов – лозартана, валсартана и кандесартана ХСН зарегистрирована как показание для применения.
 В то же время ХСН является противопоказанием для назначения телмисартана
•       У пациентов с высоким и очень высоким риском развития ССО показано назначение телмисартана даже при высоком нормальном АД. Среди всех БРА только для телмисартана доказана способность снижать частоту развития всех ССО при отличной переносимости лечения.
•       Телмисартан имеет самый длительный период полувыведения (более 20 ч) среди всех сартанов, что позволяет пациентам из группы “non-dipper” перейти в прогностически более благоприятную группу “dipper”, с минимальным риском повышения АД в ранние утренние часы и снижением риска развития инсульта.
•       Телмисартан эффективнее других антигипертензивных препаратов уменьшает ГЛЖ
•       Нефропротекция
•       Уменьшает инсулинорезистентность


Телмисартан способствовал не только улучшению антропометрических показателей, но и уменьшению количества и объема жировых отложений
При сравнении телмисартана с другими сартанами были выявлены его преимущества по снижению уровня триглицеридов и повышению уровня ЛПВП
Урикозурическое действие
Снижение активности РААС и СНС

Азилсартан (Эдарби)
В экспериментальных исследованиях было показано, что Эдарби® связывается с рецепторами к ангиотензину более прочно, чем другие БРА (олмесартан, телмисартан, валсартан).
Именно этим объясняется более быстрый, длительный и выраженный антигипертензивный эффект препарата
Олмесартан обладает не только хорошей антигипертензивной эффективностью, способностью снижать артериальную ригидность, улучшать функцию эндотелия сосудов, но и обладает церебропротективными свойствами.
Это позволяет рекомендовать препарат в первую очередь для лечения пожилых больных с АГ, для которых задача сохранения когнитивных функций является одной из приоритетных
В группе олмесартана нормализация АД была достигнута у 75,4% больных, при лечении периндоприлом – у 57,5%

5.     Блокаторы a1-адренергических рецепторов
Блокаторы a-адренергических рецепторов представляют собой довольно большую и неоднородную группу лекарственных препаратов, которые с начала 60-х годов используются для лечения различных форм артериальной гипертензии.

Классификация блокаторов a-адренорецепторов
Блокаторы a-адренергических рецепторов разделяют на две основные группы:

1. неселективные и
2. a1-селективные.

Неселективные (фентоламин) ослабляют эффекты катехоламинов как на a1-, так и на a2-адренергические рецепторы,селективные - избирательно тормозят эффекты катехоламинов на a1-адренорецепторы сосудов и других органов и тканей.
•       празозин – пратсиол,минипресс, адверзутен,
•       доксазозин – камирен, кардура, тонокардин, артезин, доксапростан)
•       теразозин – корнам, сетегис (ДГПЖ)
•       тамсулозин – омник (ДГПЖ)
Кроме того, a-адреноблокирующими свойствами обладают некоторые антигипертензивные препараты, которые формально не относятся к группе a-адреноблокаторов.
Так, a1-адреноблокирующее действие обнаружено у двух b-адреноблокаторов (карведилола и проксодолола)

Важное клиническое значение имеют внесосудистые эффекты a1-адреноблокаторов.
Установлено, что селективные блокаторы a1-адренорецепторов могут улучшать липидный состав крови - значительно снижают содержание в крови общего холестерина за счет его атерогенной фракции – холестерина ЛПНП и одновременно повышают уровни ЛПВП. Содержание триглицеридов также снижается при лечении a1-адреноблокаторами.
Влияние a1-адреноблокаторов на липидный состав крови особенно выражено у больных с атерогенными дислипидемиями

a1-адреноблокаторы значительно повышают чувствительность тканей к действию инсулина. Доксазозин, например, вызывает небольшое, но статистически достоверное снижение базальных уровней глюкозы (на 7 мг/дл, или 5%) и инсулина (на 14 ммоль/л, или 17%) у больных ГБ.
В двух клинических исследованиях показано, что a1-адреноблокаторы (в частности, доксазозин) тормозит агрегацию тромбоцитов

Преобладание a1-адренорецепторов в гладкой мускулатуре предстательной железы и шейке мочевого пузыря послужили основанием для использования празозина, а затем и других a1-адреноблокаторов у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

Наклонность к ортостатическим реакциям, которая часто встречается у лиц пожилого возраста и больных с диабетической нейропатией, является противопоказанием для применения a1-адреноблокаторов.
Снижая АД, a1-адреноблокаторы вызывают рефректорную активацию симпатической нервной системы, которая проявляется тахикардией.
Поэтому a1-адреноблокаторов не следует использовать у больных ИБС со стенокардией напряжения без одновременного назначения b-адреноблокаторов, которые предупреждают возникновение рефлекторной тахикардии.

6.     Центральные симпатолитики
Гиперактивность СНС является одним из главных механизмов повышения АД и прогностически неблагоприятным признаком у больных ГБ.
Примерно у 30% больных ГБ обнаруживается гиперактивность СНС, которая проявляется не только повышением АД, но и тахикардией, увеличением сердечного выброса, почечной вазоконстрикцией, задержкой жидкости, а также инсулинорезистентностью
•       1 поколение – метилдопа (допегит), гуанфацин (эстулик), резерпин
•       2 поколение – клонидин (клофелин, гемитон)
•       3 поколение (агонисты имидазолиновых рецепторов) – моксонидин (цинт, физиотенз, моксогамма), рилменидин (альбарел)
По современным представлениям, в основе антигипертензивного действия моксонидина и рилменидина лежит агонизм в отношении I1-имидазолиновых рецепторов нейронов, расположенных в вентролатеральных ядрах продолговатого мозга.
Ослабляя гиперактивность СНС, эти агонисты I1-имидазолиновых рецепторов снижают АД и уменьшают ЧСС.

Моксонидин уменьшает активность СНС и тем самым приводит к снижению АД.
Важным достоинством моксонидина является положительное влияние на углеводный и липидный обмены. Моксонидин повышает чувствительность тканей к инсулину за счет улучшения инсулинзависимого механизма транспорта глюкозы в клетки, снижает уровень инсулина, лептина и глюкозы в крови, уменьшает содержание триглицеридов и свободных жирных кислот, повышает уровень ХС ЛПВП.
У пациентов с избыточной массой тела прием моксонидина приводит к снижению веса (МЕRSY).
Моксонидин обладает органопротективным действием: уменьшает ГЛЖ, улучшает диастолическую функцию сердца, когнитивные функции мозга, снижает МАУ.
Моксонидин может быть назначен  для лечения АГ у больных с МС или с СД 2 типа в комбинации с ИАПФ или БРА, антагонистами кальция.

Противопоказаниями к назначению моксонидина и рилменидина считаются:
•        выраженная психическая депрессия,
•        синусовая брадикардия (ЧСС менее 50 в 1 мин),
•       синдром слабости синусового узла,
•       атриовентрикулярная блокада II-III степени,
•       тяжелые заболевания печени,
•       тяжелая почечная недостаточность.
В связи с отсутствием клинического опыта рекомендуется не назначать моксонидин и рилменидин женщинам во время беременности и грудного вскармливания.


7.     Ингибиторы ренина
Алискирен (расилез) – прямой ингибитор ренина
Секреция ренина почками и активация РААС происходит при снижении ОЦК и почечного кровотока по механизму обратной связи.
Ренин воздействует на ангиотензиноген, в результате этого образуется неактивный декапептид - ангиотензин I (ATI), который с помощью АПФ и, частично, без его участия, преобразуется в активный октапептид ангиотензин II (АТII).
АТII уменьшает секрецию ренина по механизму отрицательной обратной связи. Препараты, ингибирующие РААС (включая ингибиторы ренина), подавляют отрицательную обратную связь, приводя к компенсаторному повышению концентрации ренина в плазме крови.

При лечении ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II также повышается активность ренина плазмы крови, которая напрямую связана с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний как у пациентов с нормальным АД, так и у больных артериальной гипертензией.
При применении алискирена в качестве средства монотерапии и в комбинации с другими антигипертензивными средствами нейтрализуется подавление отрицательной обратной связи, в результате снижается активность ренина плазмы крови (у больных с артериальной гипертензией в среднем на 50-80%), а также уровней ATI и АТII
У пациентов с артериальной гипертензией при применении Расилеза в дозе 150 и 300 мг 1 раз/сут отмечается дозозависимое продолжительное снижение как систолического, так и диастолического АД в течение 24 ч, включая ранние утренние часы.
Через 2 недели приема препарата отмечается снижение АД на 85-90% от максимального, гипотензивный эффект сохраняется на достигнутом уровне в ходе длительного (до 1 года) применения.
После прекращения лечения Расилезом отмечается постепенное возвращение АД к исходному уровню в течение нескольких недель, без развития синдрома отмены и повышения активности ренина плазмы крови.
Через 4 недели с момента отмены Расилеза уровень АД остается достоверно ниже в сравнении с плацебо.

При применении препарата впервые не наблюдается гипотензивной реакции (эффекта первой дозы) и рефлекторного увеличения ЧСС в ответ на вазодилатацию.
При применении Расилеза в виде монотерапии и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами чрезмерное снижение АД наблюдается в 0.1% и 1% случаев соответственно.
Комбинированная терапия Расилезом с ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II , блокаторами кальциевых каналов и диуретиками хорошо переносится пациентами и позволяет достичь дополнительного снижения АД.

Противопоказания
•       Тяжелые нарушения функции почек (сывороточный креатинин >150 мкмоль/л для женщин и >177 мкмоль/л для мужчин и/или скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/мин).
•       Нефротический синдром.
•       Реноваскулярная гипертензия.
•       Регулярное проведение процедуры гемодиализа.
•       Нарушения функции печени тяжелой степени
•       Детский и подростковый возраст до 18 лет.
•       Повышенная чувствительность к компонентам препарата.
•       С осторожностью следует назначать препарат пациентам с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, сахарным диабетом, сниженным ОЦК, гипонатриемией, гиперкалиемией или пациентам после трансплантации почки. Безопасность применения Расилеза у больных с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки не установлена.

Побочное действие
•       Безопасность применения Расилеза оценивалась более чем у 7800 пациентов.
•       При применении препарата в дозе до 300 мг общая частота нежелательных реакций была сходной с таковой при использовании плацебо. Нежелательные реакции в целом были умеренно выражены, носили временный характер и редко требовали прекращения терапии препаратом. Наиболее часто при применении Расилеза у пациентов наблюдалась диарея.
•       При применении препарата не отмечалось повышения частоты развития сухого кашля, характерного для ингибиторов АПФ. Частота развития сухого кашля на фоне лечения Расилезом (0.9%) была сходной с таковой при приеме плацебо (0.6%).
•       Со стороны пищеварительного тракта: часто - диарея.
•       Дерматологические реакции: иногда - кожная сыпь.
•       Со стороны лабораторных показателей: редко - на фоне монотерапии наблюдалось незначительное снижение концентрации гемоглобина и гематокрита (в среднем на 0.05 ммоль/л и 0.16% соответственно), не требовавшее отмены лечения (снижение концентрации гемоглобина и гематокрита наблюдается также при применении других препаратов, влияющих на РААС, в частности ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II), незначительное повышение концентрации калия в сыворотке крови (0.9% в сравнении с 0.6% при приеме плацебо).
•       Не наблюдалось клинически значимых изменений показателей общего холестерина, ЛПВП , а также триглицеридов, глюкозы или мочевой кислоты натощак.
•       Аллергические реакции: в отдельных случаях - ангионевротический отек.

Комбинированная терапия
•       Следует использовать два препарата для начальной терапии, если значение АД превышает целевое на 20/10 мм рт. ст. (т.е. > 160/100 мм рт. ст. для пациентов с неосложненной гипертензией или > 150/90 мм рт. ст. для лиц с СД и другими сопутствующими заболеваниями).
•       Лечение пациентов с АГ 1 степени часто целесообразно начать с монотерапии.
•       Однако последние данные позволяют предположить, что преимущества начальной комбинированной терапии могут распространяться и на пациентов с АГ 1 степени.

Нежелательные явления антигипертензивных средств и возможности их устранения

Переносимость
Поскольку большинству антигипертензивных средств присущи дозозависимые побочные эффекты, монотерапия высокими дозами может привести к неблагоприятным явлениям.
В таких случаях для минимизации дозозависимых побочных реакций предпочтительнее применять более низкую дозу начального препарата в сочетании с другим антигипертензивным средством, даже если при этом нет дополнительного снижения АД.
Примером служит применение низкодозовых комбинаций ИАПФ и дигидропиридиновых БКК у пациентов, у которых при терапии БКК в более высоких дозах развивается отек.

Приверженность к лечению
Долгосрочная приверженность к лечению необходима для контроля АД. Применение режима комбинированной терапии может облегчить решение этой проблемы за счет как уменьшения количества препаратов, так и снижения частоты их приема.
Недавнее исследование примерно 85 000 пациентов – клиентов страховой компании Kaiser Permanente (США) – показало, что приверженность пациентов к лечению была обратно пропорциональна количеству предписанных им лекарств.

Эффективные комбинации препаратов
•       Диуретик + ингибитор АПФ или БРА
•        Антагонист кальция (дигидропиридиновый) + БАБ
•        Антагонист кальция + ингибитор АПФ или БРА
•        Антагонист кальция + диуретик
•        Диуретик + БАБ
•       α-блокатор + БАБ
•       Препарат центрального действия + диуретик
•       Возможны также комбинации ингибиторов АПФ, АК, БРА с агонистами имидазолиновых рецепторов.

Преимущества фиксированных комбинаций
•       Простота назначения и титрования дозы
•       Повышение приверженности пациентов к лечению
•       Потенцирование антигипертензивного эффекта
•       Увеличение числа «ответчиков» на терапию
•       Уменьшение частоты побочных эффектов
•       Уменьшение стоимости лечения
•       Исключение возможности нерациональных комбинаций


Ингибитор АПФ + диуретик
Фиксированные комбинации:
•       Ко-Ренитек – эналаприл 20 мг + ГХТЗ 12.5 мг
•       Энап Н/НL – эналаприл 10 мг + ГХТЗ 25/12.5 мг
•       НолипрелА / НолипрелА форте / НолипрелА би-форте –
•       периндоприл А 2,5/5/10мг + индапамид 0.625/1.25/2,5 мг
•       Энзикс - 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида
•       Энзикс дуо-форте - для лечения АГ III ст., 20 мг эналаприла + 2,5 мг индапамида назначаются утром, а другие 20 мг эналаприла – вечером.
•       Ирузид – лизиноприл (ирумед) + ГХТЗ
•       Капозид - каптоприл 25 или 50 мг + гидрохлоротиазид 15 или 25 мг)
•       Хартил Д - рамиприл + ГХТЗ

Блокаторы рецептора ангиотензина II + диуретик
Фиксированные комбинации:
•        Гизаар – лозартан 50 мг + ГХТЗ 12.5 мг
•        Ко-Диован – валсартан 80 мг + ГХТЗ 12.5 мг  
•        Эдарби-Кло – азилсартан + хлорталидон

Антагонист кальция + ингибитор АПФ
Фиксированная комбинация
•       Престанс – амлодипин + периндоприл А
•       Экватор - амлодипин + лизиноприл
•       Тарка - верапамил SR 180 мг + трандолаприл 2 мг
•       Лотрель - амлодипин + беназеприл 
•       Эгипрес – амлодипин + рамиприл
•       Корипрен – лерканидипин + эналаприл
•       Энанорм (нитрендипин  + эналаприл 
•       Триапин - рамиприл + фелодипин

Блокаторы рецептора ангиотензина II + антагонист кальция
Фиксированные комбинации:
•       Эксфорж – валсартан + амлодипин
•       Амзаар – амлодипин+ лозартан
•       Твинста – амлодипин + телмисартан

Антагонист кальция + бета-блокатор
Особенно показана у больных с ИБС
•       Потенцирование антигипертензивного эффекта и уменьшение числа побочных эффектов за счет разнонаправленного действия
•       Высокая антигипертензивная эффективность
Фиксированные комбинации:
Логимакс – метопролола сукцинат 47,5 + фелодипин 5 мг

Амлодипин + бисопролол = конкор АМ
•       Бисопролол: оптимальная долгосрочная эффективность
и хорошо изученные характеристики безопасности
•       Амлодипин: долгосрочная эффективность (в течение 24 часов) и данные по безопасности при длительном применении

Бета-блокатор + диуретик
Фиксированные комбинации:
•       Тенорик – атенолол 50 мг + хлорталидон 12,5 мг
•       Лопрессор – метопролол 50/100 мг + ГХТЗ 25/50 мг
•       Вискальдикс – пиндолол 10 мг + клопамид 5 мг
•       Лодоз – бисопролол (2,5/5 мг) и гидрохлортиазид (6,25 мг)
Негативное влияние на углеводный и липидный обмен, снижение потенции

Возможность применения тройных комбинаций антигипертензивных препаратов обсуждается у пациентов, не достигших целевого АД при использовании двухкомпонентных схем.
Получено достаточное количество данных, свидетельствующих об эффективности и переносимости трехкомпонентной терапии.
История применения тройной комбинированной терапии берет свое начало в 1960–1970 гг.
 В исследовании Veterans Affairs Cooperative Study оценивалась эффективность тройной комбинации резерпина, гидралазина и ГХТЗ.
В настоящее время признание необходимости использования трехкомпонентной терапии основано на крупных исследованиях


В рекомендациях РМОАГ/ВНОК по диагностике и лечению АГ говорится о целесообразности назначения при резистентной АГ тройной полнодозовой гипотензивной терапии; рациональными признаны следующие трехкомпонентные комбинации:
•       иАПФ + дигидропиридиновый АК + β–АБ;
•       БРА + дигидропиридиновый АК + β–АБ;
•        иАПФ + АК + диуретик;
•       БРА + АК + диуретик;
•       иАПФ + диуретик + β–АБ;
•       БРА + диуретик + β–АБ;
•       дигидропиридиновый АК + диуретик + β–АБ.