Антибактериальные препараты. Часть 1. Пенициллины. 

Антибактериальные ЛС - это химические вещества, обладающие способностью избирательно подавлять рост (размножение) или вызывать разрушение (лизис) микробных клеток (бактерий).

Особенности антибактериальных препаратов
Мишень (рецептор) для антибиотика находится не в тканях человека, а в клетке микроорганизма (бактерии), что определяет избирательность действия антибактериального средства.
Активность антибактериальных препаратов не является  постоянной, а снижается со временем в связи с формированием лекарственной резистентности (антибитикорезистентность).
Резистентные возбудители представляют опасность не только для пациента, у которого они были выделены, но и для других людей.

Классификация патогенных возбудителей

Принципы рациональной антибактериальной терапии
Выбор стартового препарата должен учитывать:
-         микрофлору, вызвавшую инфекционный процесс;
-         проникновение препарата в очаг инфекции и создание терапевтической концентрации;
-         состояние функции органов элиминации (печень, почки) и пути выведения препарата;
-         определение риска побочных эффектов (нефротоксичность, гепатотоксичность и др.) с учетом характера    патологии (фоновые заболевания);
-         возраст;
-         наличие беременности, лактации.
К принципам рациональной антибактериальной терапии также относится:
 - Раннее начало лечения.
 - Оценка эффективности через 48 час (по динамике клинического состояния).
 - Достаточная продолжительность лечения (по стандартам терапии).
 - Контроль побочного действия (клинический, лабораторный и др.).
 - Мониторинг антибиотикорезистентности, ротация препаратов.

К группе антибактериальных лекарственных средств относятся:
•       Антибиотики
•        Диаминопиримидины
•        Нитроимидазолы
•        Нитрофураны
•        Оксазолидиноны
•        Оксихинолины
•        Полимиксины
•        Рифамицины
•        Синтетические антибактериальные средства
•        Фениколы
•        Фузидины
•        Хиноксалины
•        Другие антибактериальные ЛС
•       Антибиотики
Aнтибиoтики - пpoдукты жизнeдeятeльнocти (или иx cинтeтичecкиe aнaлoги и гoмoлoги) живыx клeтoк (бaктepиaльныx, гpибкoвыx, pacтитeльнoгo и живoтнoгo пpoиcxoждeния), избиpaтeльнo пoдaвляющиe функциoниpoвaниe дpугиx клeтoк - микpoopгaнизмoв, oпуxoлeвыx клеток.
Этa гpуппa включaeт coтни пpeпapaтoв paзличнoй xимичecкoй cтpуктуpы, oтличaющиxcя cпeктpoм и мexaнизмoм дeйcтвия, пoбoчными эффeктaми и пoкaзaниями к пpимeнeнию.
Cущecтвуют aнтибиoтики c aнтибaктepиaльнoй, пpoтивoпpoтoзoйнoй, пpoтивoгpибкoвoй, пpoтивoвиpуcнoй и пpoтивooпуxoлeвoй aктивнocтью.


Bыcoкaя избиpaтeльнocть дeйcтвия aнтибиoтикoв нa микpoopгaнизмы пpи иx мaлoй тoкcичнocти, вepoятнee вceгo, cвязaнa c ocoбeннocтями мeтaбoлизмa микpoбныx клeтoк, a тaкжe cущecтвeнными paзличиями в cкopocти cинтeзa cтpуктуpныx кoмпoнeнтoв клeтoк мaкpo- и микpoopгaнизмoв.
B пpoцecce иcпoльзoвaния к aнтибиoтикaм мoжeт paзвивaтьcя уcтoйчивocть микpoopгaнизмoв (ocoбeннo быcтpo пo oтнoшeнию к cтpeптoмицину, oлeaндoмицину, pифaмицину, мeдлeннo - к пeнициллинaм, тeтpaциклинaм, лeвoмицeтину, peдкo - к пoлимикcинaм).
 Boзмoжнo oбpaзoвaниe пepeкpecтнoй peзиcтeнтнocти (т.e. нe тoлькo к иcпoльзуeмoму пpeпapaту, нo и к aнтибиoтикaм, cxoднoй cтpуктуpы, нaпpимep, кo вceм тeтpaциклинaм).

К бактерицидным относятся две группы антибиотиков:
Первая группа бактерицидных антибиотиков нарушает образование микробной оболочки:
пенициллины,
цефалоспорины,
карбапенемы,
монобактамы,
фосфомицин,
гликопептиды. 

Вторая группа бактерицидных антибиотиков (полимиксины, отчасти аминогликозидные, полиеновые-антигрибковые антибиотики) нарушают функцию внутренней цитоплазматической мембраны микроорганизмов.
Эта мембрана выполняет функцию транспорта ионов и различных метаболитов. Клетка теряет ионы калия, фосфаты, нуклеиновые кислоты, пуриновые и пиримидиновые основания, аминокислоты. В результате клетка гибнет.
Эти антибиотики влияют как на делящуюся, так и на покоящуюся клетку. На них b-лактамазы не влияют.

Третья группа антибиотиков – бактериостатические.
Её представители нарушают синтез белков, нуклеиновых кислот внутри микробных клеток, преимущественно нарушая их деление.
К этой группе антибиотиков относят макролиды, линкозамиды, аминогликозидные антибиотики, левомицетин, тетрациклины, рифампицин, фузидин.
Отдельные представители данной группы по отношению к конкретным микроорганизмам могут быть и бактерицидными средствами.

Основные фармакокинетические понятия
МПК (минимальная подавляющая концентрация) – минимальная концентрация антибиотика, необходимая для подавления видимого роста микроорганизма in vitro.
Измеряется в мкг/мл или мг/л.
МПК50 – МПК антибиотика для 50% исследованных штаммов. 
МПК90 – МПК антибиотика для 90% исследованных штаммов.
Постантибиотический эффект - время, в течение которого прекращается рост микроорганизмов после того, как концентрация АБ становится ниже МПК. Измеряется в минутах, часах.

MRSA – метициллинрезистентный Staphylococcus аureus
Диагностический тест – резистентность к оксациллину, что свидетельствует о наличии альтернативного механизма резистентности, не связанного с продукцией бета-лактамаз.
Штаммы MRSA являются полирезистентными.
Основные препараты, обладающие активностью против MRSA:
-  ванкомицин
-  линезолид
-  даптомицин

Классификация антибиотиков
Пенициллины
Ингибиторзащищенные пенициллины
Цефалоспорины
Карбапенемы
Монобактамы
Аминогликозиды
Макролиды 
Кетолиды
Тетрациклины
Линкосамиды
Фторхинолоны
Гликопептиды
Оксазолидиноны
Полимиксины
Антибиотики разных групп


Бета-лактамные антибиотики
Самым большим классом антибиотиков являются b-лактамные, которые объединяет наличие в химической структуре b-лактамного кольца.
Сходство химической структуры предопределяет одинаковый механизм действия всех b-лактамов (нарушение синтеза клеточной стенки бактерий), а также перекрестную аллергию к ним у некоторых пациентов.

Антимикробная активность
b-Лактамы обладают широким спектром антимикробного действия, включающим грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы.
Природной устойчивостью к b-лактамам обладают микоплазмы.
b-Лактамы не действуют на микроорганизмы, локализующиеся внутри клеток, в которые препараты плохо проникают (хламидии, риккетсии, легионеллы, бруцеллы и др.).
Большинство b-лактамов не действует на анаэробы.
Также устойчивы ко всем b-лактамам метициллин-резистентные стафилококки.

Механизм действия и резистентность
Индивидуальные свойства отдельных b-лактамов определяются:
аффинностью (сродством) к пенициллинсвязывающим белкам (ПСБ);
способностью проникать через внешние структуры микроорганизмов;
устойчивостью к гидролизу b-лактамазами.

Мишенью действия b-лактамных антибиотиков в микробной клетке являются:
- пенициллин-связывающие белки (ПСБ),
- ферменты, участвующие в синтезе основного компонента наружной мембраны микроорганизмов (пептидогликан);
- связывание b-лактамов с ПСБ ведет к инактивации ПСБ, прекращению роста и последующей гибели микробной клетки.

b -Лактамы свободно проникают через капсулу и пептидогликан внутрь клетки грамположительных микроорганизмов.
b -Лактамы не проходят через наружную мембрану грамотрицательных бактерий, и проникновение в клетку осуществляется через пориновые каналы внешней мембраны.
Доступ b -лактамных антибиотиков к ПСБ ограничивают ферменты - b-лактамазы, инактивирующие антибиотики.

Пенициллины, цефалоспорины и монобактамы чувствительны к гидролизирующему действию b- лактамаз, вырабатываемых рядом бактерий.
Карбапенемы характеризуются высокой устойчивостью к b- лактамазам.
С учетом высокой клинической эффективности и низкой токсичности b- лактамные АБ составляют основу антимикробной химиотерапии на современном этапе.

Пенициллины
- Мощное бактерицидное действие;
- Хорошее распределение в организме;
- Низкая токсичность;
- Широкий терапевтический диапазон;
- Наличие препаратов для парентерального введения и для приема внутрь.

Пенициллины отличаются высокой аллергенностью, причем характерна перекрестная аллергия ко всем препаратом этой группы, а часто и к другим b-лактамам.
Механизмом формирования резистентности к пенициллинам является выработка возбудителями ферментов b-лактамаз, разрушающих b-лактамное кольцо.

Фармакокинетика пенициллинов
Пенициллин разрушается в кислой среде желудка и b-лактамазами кишечной флоры, поэтому неэффективен при приеме внутрь.
При парентеральном введении хорошо распределяется в организме, создавая высокие концентрации в органах и тканях.
Проникает через ГЭБ и гематоофтальмический барьеры. При менингитах проницаемость ГЭБ увеличивается.
Пенициллин выводится из организма в неизмененном виде почками (фильтруется и секретируется). При почечной недостаточности доза должна быть уменьшена (период полувыведения возрастает до 10 часов).

1. Создают высокие концентрации в легких, почках, слизистой кишечника, репродуктивных органах, плевральной и перитонеальной жидкости.
2. Проникают через ГЭБ в условиях воспаления.
3. Выводятся почками в неизмененном виде.
4. Оксациллин подвергается клинически значимому печеночному метаболизму и имеет двойной путь выведения – почки и печень.
5. Пенициллины умеренно проникают через плаценту и в грудное молоко. Препараты могут назначаться при беременности и лактации, за исключением препаратов продленного действия (экстенциллин).

Классификация пенициллинов
Природные
- Бензилпенициллин (пенициллин)
- Феноксиметилпенициллин
- Бензилпенициллин прокаин
- Бензатин безилпенициллин

Полусинтетические пенициллины
- Антистафилококковые
- Оксациллин
- Расширенного спектра (аминопенициллины)
- Ампициллин
- Амоксициллин
- Антисинегнойные
- Карбенициллин
- Тикарциллин
- Азлоциллин
- Пиперациллин

Полусинтетические
- Ингибиторзащищенные пенициллины
- Амоксициллин/клавуланат (амоксиклав, аугментин)
- Ампициллин/сульбактам (амписид, уназин)
- Тикарциллин/клавуланат (тиментин)
- Пиперациллин/сульбактам (тазоцин)
Комбинированные
- Ампициллин/оксациллин  

            
Спектр активности пенициллина
Грам-положительные кокки: стрептококки (особенно b-гемолитические стрептококки группы А, В, Д ,С), в том числе пневмококк; энтерококки
Грам-отрицательные кокки: менингококк
Грам-положительные палочки: листерии, возбудители дифтерии, сибирской язвы
Спирохеты: бледная спирохета, лептоспиры, боррелии.
Анаэробы: клостридии (возбудители столбняка и газовой гангрены), пентококки, пептострептококки, фузобактерии
Актиномицеты
Риккетсии: возбудители раневой инфекции (после укусов животных).

Показания
1. Пенициллин является АБ первого ряда при стрептококковых инфекциях (тонзиллофарингит, стрептодермия, рожа, скарлатина, острая ревматическая лихорадка) – это основная ниша применения пенициллина на этапе поликлинического лечения.
2. Применяется при лечении сифилиса, газовой гангрены, лептоспироза, боррелиоза (болезни Лайма), актиномикоза, сибирской язвы.
3. Используется при лечении нетяжелых внебольничных пневмококковых пневмоний,
4. Лечение менингита у детей старше 2-х лет.
5. При бактериальном эндокардите (в сочетании с аминогликозидами в качестве эмпирической терапии)
6. При раневой инфекции после укуса животных
7. Не входит в протоколы лечения отитов и синуситов (основной возбудитель – гемофильная палочка)

Наиболее частыми нежелательными реакциями являются аллергические: сыпь, крапивница, отек Квинке, лихорадка, эозинофилия.
Наиболее тяжелой реакцией на пенициллин является анафилактический шок (риск его возникновения преувеличен). Возможна нейротоксичность при эндолюмбальном введении, гиперкалиемия при использовании калиевой соли препарата.
При проведении комбинированной терапии наиболее оправданным является сочетание пенициллина с аминогликозидами и, как показано в последние годы, с макролидами.

Феноксиметилпенициллин по спектру активности не отличается от пенициллина, стабилен при приеме внутрь, всасывается в желудочно-кишечном тракте на 40-60%. Не используется в лечении тяжелых инфекций.
Основные показания к его применению:
- тонзиллофарингит и стрептококковые инфекции кожи и мягких тканей (БГСА-инфекции);
- профилактика пневмококковых инфекций у лиц после спленэктомии

Пролонгированные препараты пенициллина
- Прокаин бензилпенициллин (новокаиновая соль пенициллина - средняя продолжительность действия 24 часа),
- Бензатин бенизилпенициллин (бициллин – 1, экстенциллин, ретарпен)с длительностью действия до 3-4 недель

Депо пенициллинов применяется для лечения тонзиллофарингитов, рецидивов рожи, скарлатины, сифилиса (кроме нейросифилиса), круглогодичной профилактики острой ревматической лихорадки, профилактики сибирской язвы.

Антистафилококковые пенициллины – оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин
Эти препараты устойчивы к действию пенициллиназы и активны в отношении пенициллинрезистентных штаммов золотистого стафилококка (PRSA).
Из этой группы препаратов на практике применялся первым оксациллин, который менее активен в отношении стрептококка и пневмококка, не активен против гонококка и энтерококка.
NB! Нозокоминальные (госпитальные) стафилококки метициллинрезистентные (MRSA), устойчивы к оксациллину, ко всем пенициллинам, цефалоспоринам, карбапенемам и макролидам

Фармакокинетика.
Оксациллин устойчив в кислой среде. Плохо всасывается в ЖКТ (20-30%). Прием пищи снижает его всасывание. Элиминируется через почки и билиарную систему.
Показания к применению:
стафилококковые инфекции кожи и мягких тканей
остеомиелит
эндокардит
Нецелесообразно использовать при госпитальной инфекции (альтернативой в данной ситуации являются гликопептиды) и при лечении стрептококковой инфекции.


Аминопенициллины
Ампициллин действует на ряд грамотрицательных бактерий: кишечную палочку, индолотрицательные виды протея, сальмонеллы, шигеллы (часто резистентны), гемофильную палочку более активен в отношении энтерококков и листерий. Менее активен против стрептококков, спирохет, анаэробов. Не активен в отношении грамотрицательных нозокоминальных инфекций (синегнойной палочки, клебсиеллы, серрации).  не действует на стафилококк

Фармакокинетика ампициллина
Биодоступность при приеме внутрь 30-40%, пища снижает всасывание препарата.
Выводится с мочой и желчью.
Период полувыведения при хронической почечной недостаточности возрастает до 8-10 часов и доза препарата в этой ситуации требует корректировки

Показания к применению
- острые бактериальные инфекции ВДП и лор-органов (средний отит, синусит)
- внебольничные пневмонии
- инфекции желчевыводящих путей
- кишечные инфекции (нетяжелого течения)
- бактериальный менингит (в том числе листериозный)
- бактериальный эндокардит
- лептоспироз


В виду сформировавшейся устойчивой к ампициллину флоры, вызывающей заболевания лор-органов и ИМВП, в последние годы он исключен из протоколов лечения данной патологии.
Пероральные формы препарата в виде низкой биодоступности не применяются (за исключением нетяжелой кишечной инфекции)


Нежелательные реакции ампициллина
- макулопапулезная сыпь (ампициллиновая сыпь, относится к псевдоаллергичеким реакциям, не требует отмены препарата);
- нарушение кишечной микрофлоры (особенно при оральном применении).

Амоксициллин
Фармакокинетика:
Обладает высокой биодоступностью, которая не зависит от приема пищи.
В желудочно-кишечном тракте всасывается в 2-2,5 раза лучше, чем ампициллин (всасывание составляет 90-93%).
 Всасывание происходит в тонком кишечнике (поэтому препарат не используется для лечения кишечной инфекции).
Создает высокие и стабильные концентрации в крови.
Кроме того, высокие концентрации определяются в мокроте и в моче.

Амоксициллин применяется:
- при лечении инфекций ВДП и лор-патологии (острый средний отит, острый синусит). Не эффективен при рецидивах инфекции и у часто болеющих
- при лечении инфекции НДП (внебольничная нетяжелая пневмония, обострение хронических бронхолегочных заболеваний)
- при лечении инфекции желчевыводящих путей
- при лечении инфекции мочевыводящих путей
- при эрадикация Helicobacter Pylori (в сочетании с кларитромицином, ингибиторами протоновой помпы и др.)
- при лечении боррелиоз (болезнь Лайма)
- для профилактики сибирской язвы
- для профилактики бактериального эндокардита
Не следует применять при лечении шигеллеза и сальмонеллеза.

Антисинегнойные пенициллины
Две подгруппы:
карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин) и уреидопенициллины (азлоциллин, пиперациллин).
По антисинегнойной активности препараты располагают в следующем порядке:
карбенециллин < тикарциллин < азлоциллин < пиперацаллин.
На стафилококк антисинегнойные пенициллины не действуют !!!
При лечении синегнойной инфекции чаще используется в комбинации с аминогликозидами или фторхинолонами.

Карбенициллин – первый антисинегнойный пенициллин в мировой практике. В настоящее время не используется в связи с низкой антисинегнойной активностью.
Азлоциллин - по синегнойной активности превосходит карбенициллин, но уступает пиперациллину; не действует на клебсиеллу и серрации, более активен в отношении энтерококков и бактероидов.
Пиперациллин (пипрацил, пициллин) – имеет самую высокую антисинегнойную активность и широкий спектр действия на грамотрицательную флору (вся кишечная группа).
Азлоциллин и пиперациллин выделяются через почки и желчь. Применяются только в/в капельно в дозах 150-200-300 мг/кг/сут в 3-4 введения. Внутривенные формулы пригодны в основном для лечения в стационарных условиях.

Клиническое применение антисинегнойных пенициллинов в последние годы снизилось в связи с формированием резистентных форм возбудителей и появлением более эффективных антисинегнойных препаратов (цефалоспорины III-IV генерации, амикацин, фторхинолоны).
Наряду с этим, появились ингибитор-защищенные уреидопенициллины – тикарциллин/клавуланат (тиментин) и пиперациллин/тазобактам (тазоцин), которые успешно применяют в ОРИТ и у больных на ИВЛ.

Ингибиторзащищенные пенициллины
Основным механизмом развития резистентности бактерий к b-лактамным антибиотикам является продукция ферментов - b-лактамаз.
 Данный механизм является одним из ведущих для таких возбудителей как золотистый стафилококк, гемофильная палочка, моракселла, кишечная палочка, бактероиды.
В целях преодоления его были получены соединения, инактивирующие b-лактамазы и тем самым предупреждающие их разрушающее действие на b-лактамные антибиотики.
Эти вещества получили название "ингибиторы b-лактамаз":
- клавулановая кислота,
- сульбактам,
- тазобактам. 

Ингибиторы b-лактамаз (например, клавулановая кислота) необратимо связывается с b-лактамазами и позволяет тем самым сохранить b-лактамам свою антибактериальную активность.
Клавулановая кислота неактивна в отношении b- лактамаз расширенного спектра, продуцируемых синегнойной палочкой, серрацией, энтеробактером, ацинетобактером и др.
 В результате сочетания пенициллинов и ингибитора b-лактамаз восстанавливается природная активность пенициллинов в отношении возбудителей, а также расширяется их антимикробный спектр.

Известны следующие ингибиторзащищенные пенициллины:
- Ампициллин/сульбактам (сультасин, амписид, уназин)
- Амоксициллин/клавуланат (амоксиклав, аугментин)
- Амоксициллин/сульбактам (трифамокс)
- Пиперациллин/клавуланат (тиментин)
- Тикарциллин/тазобактам (тазоцин)

Ампициллин/сульбактам
Препарат состоит из ампициллина и сульбактама в соотношении 2:1.
Во время всасывания происходит его гидролиз и увеличивается биодоступность ампициллина.
Спектр активности ампициллина/сульбактама такой же, как у амоксициллина/клавуланата, но не показан при лечении рецидивирующих и хроничеких отитов и синуситов, т.е. используется в основном при острых микробно-воспалительных процессах.

Амоксициллин/клавуланат применяется:
1.   Бактериальные инфекции ВДП (острый и хронический синусит, средний отит), при рецидивирующих отитах, синуситах, тонзиллофарингитах и у часто болеющих детей
2.   Бактериальные инфекции НДП (обострение хронических бронхолегочных заболеваний,         внебольничная пневмония без ИВЛ)
3.   Инфекции желчевыводящих путей
4.   Инфекции мочевыводящих путей (пиелонефрит, цистит)
5.   Интраабдоминальные и тазовые инфекции
6.   Инфекции кожи, костей и мягких тканей (в том числе раневая инфекция после укусов животных и человека)
7.   Ородентальные инфекции
8.   Периоперационная антибиотикопрофилактика

Амоксициллин/сульбактам (Трифамокс)
Близость физико-химических свойств сульбактама и амоксициллина способствует образованию стабильного комплекса между ними.  Сульбактам является необратимым ингибитором многих плазмидных и некоторых хромосомных b-лактамаз. Активен при энтеральном и парентеральном введении (возможность ступенчатой терапии). Хорошо проникает (70–80 %) в ткани легкого и мочевыводящие пути (возможность лечения актуальных внебольничных инфекций). Н е индуцирует продукцию хромосомных b-лактамаз.

Амоксициллин/сульбактам
Активен в отношении грамположительных (стрептококки, стафилококки, кроме оксациллин-резистентных) и грамотрицательных (N. Gonorrhoeae, N. Meningitidis) кокков, листерий, H. Influenzae, M. Catarrhalis, анаэробов (включая B. Fragilis), менее активен против энтерококков и некоторых энтеробактерий (E. Coli, P. Mirabilis, Klebsiella spp.).
Основные показания:
- Инфекции кожи и мягких тканей
- Внебольничные интраабдоминальные инфекции
- Внебольничные гинекологические инфекции
- Внебольничная деструктивная или абсцедирующая пневмония
- Профилактика в абдоминальной хирургии и акушерстве-гинекологии
При инфекциях верхних дыхательных путей и пневмонии целесообразнее назначать амоксициллин/клавуланат.

Ингибиторзащищенные антисинегнойные пенициллины –
тикарциллин/клавуланат (тиментин) и пиперациллин/тазобактам (тазоцин).
Препараты имеют широкие показания при внутрибольничных инфекциях, в том числе, при смешанных аэробно-анаэробных инфекциях: интраабдоминальных и тазовых, легочных нагноениях, пневмонии при муковисцидозе, назокоминальной инфекции на ИВЛ.