Антибактериальные препараты. Часть 5. Гликопептиды, Нитрофураны, Полимиксины (полипептиды), Фениколы и др

К гликопептидам относятся природные антибиотики -ванкомицин и тейкопланин.
Ванкомицин (ванкорус, эдицин) применяется в клинической практике с 1958 г., тейкопланин (таргоцид) - с середины 80-х годов.
В последнее время интерес к гликопептидам возрос в связи с увеличением частоты нозокомиальных инфекций, вызванных грамположительными микроорганизмами.

Механизм действия
Гликопептиды нарушают синтез клеточной стенки бактерий. Оказывают бактерицидное действие, однако в отношении энтерококков, некоторых стрептококков действуют бактериостатически.
Спектр активности
Гликопептиды активны в отношении грамположительных аэробных и анаэробных микроорганизмов: стафилококков (включая MRSA, MRSE), стрептококков, пневмококков (включая АРП), энтерококков, пептострептококков, листерий, коринебактерий, клостридий (включая C.difficile).
Грамотрицательные микроорганизмы устойчивы к гликопептидам!!!

Показания для применения ванкомицина:
•       Бактериальнаый эндокардит (в том числе трикуспидального клапана, клапанного протеза - часто в сочетании с аминогликозидами);
•       Сепсис (в том числе катетерный);
•       Остеомиелит;
•        Инфекции центральной нервной системы
•       Инфекции нижних дыхательных путей (пневмония)
•       Инфекции кожи и мягких тканей
•       Катетерассоциированная инфекция
•       Клостридий-ассоциированная диарея (псевдомембранозный колит) – препарат назначается внутрь
•       Фебрильная нейтропения
•       Перитонит при перитонеальном диализе
•       Периоперационная антибиотикопрофилактика в стационаре, где возбудителями раневой инфекции является MRSA или эпидермальный стафилококк

Нежелательные реакции
Почки: обратимое нарушение функции почек (увеличение содержания креатинина и мочевины в крови, анурия)
ЦНС: головокружение, головная боль.
Ототоксичность: понижение слуха, вестибулярные нарушения при использовании ванкомицина (у больных с нарушенной функцией почек).
Местные реакции: боль, жжение в месте введения, флебит.
Аллергические реакции: сыпь, крапивница, лихорадка, анафилактический шок (редко).
Гематологические реакции: обратимая лейкопения, тромбоцитопения (редко).
ЖКТ: тошнота, рвота, диарея.
Печень: транзиторное повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы

Оритаванцин (орбактив) - для лечения инфекций кожи и мягких тканей, требующих внутривенной терапии, одна доза оритаванцина так же эффективна, как и 7-10-дневный курс ванкомицина.
Характеризуется длительным периодом полувыведения и быстро развивающимся бактерицидным действием в отношении грамположительных патогенов, включая MRSA, в связи с чем он является кандидатом для однократного введения.

Далбаванцин (Xydalba) -  антибиотик с уникальными фармакокинетическими свойствами, позволяющими вводить препарат один раз в неделю внутривеннно.
Далбаванцин активен в отношении грамположительных микроорганизмов, включая метициллино­резистентные штаммы S. aureus (MRSA), некоторых штаммов S. aureus со сниженной чувствительностью к гликопептидам, ванкомицино­чувствительные штаммы E. faecalis и E. faecium и пенициллино­резистентные пневмококки.

Телаванцин (вибатив). Имеет бактерицидную активность исключительно против грамположительных бактерий. Телаванцин ингибирует синтез клеточной стенки и нарушает целостность клеточных мембран.
Показания:
Осложненные инфекции кожи и мягких тканей, нозокомиальная пневмония (включая ИВЛ-ассоциированную пневмонию).
Противопоказания:
Повышенная чувствительность к телаванцину, острая почечная недостаточность, терминальная стадия почечной недостаточности, одновременное в/в введение нефракционированного гепарина натрия, т.к. АЧТВ продлевается от 0 до 18 ч после введения телаванцина, детский возраст до 18 лет, беременность, период грудного вскармливания.

Arikayce — антибиотик широкого спектра действия, который, в том числе, способен бороться со штаммами резистентными к цефалоспорину.
Прежде всего Arikayce нацелен на борьбу с распространенными смертельно опасными инфекциями легких — это повышает спрос на препарат компании Insmed. Был одобрен FDA в 2018 г.


Диаминопиримидины
•       Производные диаминопиримидина - синтетические антимикробные ЛС.
•       В России зарегистрированы – пириметамин (дараприм) и триметоприм (тримопан) . 
Диаминопиримидины применяются для лечения бактериальных или протозойных инфекций.
•       Учитывая особенности механизма действия, диаминопиримидины успешно используются в комбинированной терапии как потенциаторы действия сульфаниламидов (по принципу «двойной» мишени) в фиксированных лекарственных формах. 
Диаминопиримидины могут также потенцировать активность антимикробных ЛС других классов: наибольшее значение для медицинской практики имеет потенцирование рифампицина, дапсона (лепра, дерматит Дюринга) и противомалярийных ЛС. 

Антимикробная активность
Диаминопиримидины характеризуются широким антибактериальным спектром.
Активны в отношении грамположительных и грамотрицательных анаэробных бактерий:
1. наиболее чувствительны: Staphylococcus spp., S. aureus, Streptococcus spp., S.pyogenes, S. pneumoniae, E. faecalis, Enterobacteriacae, E. coli, Shigella spp., Salmonella spp., Klebsiella spp.
2. наименее чувствительны: H. influenzae, N. meningitidis, N. gonorrhoeae, Proteus spp., P. vulgaris, P. mirabilis, P. rettgeri.
3. мало чувствительны: H. pertussis, M. catarrhalis, P. aeruginosa, Clostridium spp., Bacteroides spp

Механизм действия
Диаминопиримидины избирательно ингибируют в микробной клетке фермент редуктазу дигидрофолиевой кислоты (дигидрофолатредуктазу), который катализирует процесс биосинтеза тетрагидрофолиевой кислоты. Снижение биосинтеза тетрагидрофолиевой кислоты ограничивает в дальнейшем синтез пуриновых и пиримидиновых оснований и обеспечивает только бактериостатический эффект.
Фармакокинетика 
Диаминопиримидины хорошо всасываются из ЖКТ при приеме внутрь, обладают высокой биодоступностью, хорошо проникают в органы, ткани, биологические жидкости, проходят гистогематические барьеры, проникают в грудное молоко, выводятся преимущественно почками.

Место в антимикробной терапии
Показания:
1. Инфекции мочевыводящих путей (неосложненные).
2. Малярия.
3. Пневмоцистоз.
4. Токсоплазмоз.

Диаминопиримидины в виде монотерапии применяются ограниченно. Область их применения определяется преимущественной активностью (антимикробной или антипротозойной) и особенностями фармакокинетики.

Противопоказания:
1. Гиперчувствительность.
2. Беременность.
3. Кормление грудью.
4. Применение у детей до трех месяцев.
5. Заболевания кроветворной системы.
6. Нарушения функции почек.

Побочные эффекты
1. Кожно-аллергические: кожная сыпь, кожный зуд.
2. Гематологические: анемия мегалобластная и фолиеводефицитная, лейкопения, цитопения, агранулоцитоз.
3. ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, атрофический глоссит.
4. ЦНС: вялость, головная боль, лихорадка, полиневриты.
5. Мочевыводящая система: кристаллурия, особенно при кислой реакции мочи или при длительном применении высоких доз ЛС.
6. Органы дыхания (очень редко): легочные инфильтраты типа аллергического или эозинофильного альвеолита (первые симптомы – кашель, одышка)


Нитрофураны
Уступают по клинической эффективности большинству антибиотиков, имеют значение главным образом при лечении острых неосложненных форм инфекции МВП - нитрофурантоин (фурадонин), фуразидин (фурагин, фурамаг, фурасол), кишечных инфекций - нифуроксазид (эрсефурил, энтерофурил, стопдиар) и некоторых протозойных инфекций - трихомониаза и лямблиоза: фуразолидон, нифурател (макмирор).

Механизм действия
Являясь акцепторами кислорода, нитрофураны нарушают процесс клеточного дыхания бактерий, ингибируют биосинтез нуклеиновых кислот. В зависимости от концентрации оказывают бактериостатический или бактерицидный эффект.
К нитрофуранам редко развивается лекарственная резистентность микроорганизмов !!!

Противопоказания
•       Аллергические реакции на нитрофураны.
•       Почечная недостаточность (нитрофурантоин, фуразидин).
•       Тяжелая патология печени (фуразолидон).
•       Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
•       Беременность - III триместр (нитрофурантоин).
•       Новорожденные


Оксазолидиноны
Линезолид (зивокс) действует в основном на грамположительную флору, устойчивую к другим антибиотикам:
- На стафилококки (в том числе MSRA и ципрофлоксацин-резистентный золотистый стафилококк)
- Стрептококки (в том числе против БГСА), на пневмококки, устойчивые к цефтриаксону и макролидам
- Энтерококки (в том числе ванкомицин-резистентных)
- Коринобактерии, листерии, микобактерии
- Обладает антианаэрбной активностью (бактероиды, клостридии, пептострептококк)
- Практически не активен в отношении грамотрицательной флоры.
- Устойчивы: энтеробактерии, включая кишечную палочку, клибсиелла, синегнойная палочка, ацинетобактер.

Оксазолидиноны обладают уникальным механизмом действия - угнетают образование начального комплекса синтеза белка в бактериальной клетке, в результате чего не проявляется перекрестной резистентности к другим группам АБ.
Линезолид обладает благоприятным фармакокинетическим профилем при пероральном и внутривенном применении.
Биодоступность при приеме внутрь достигает почти 100%. Это позволяет использовать оральную терапию линезолидом у больных, не имеющих нарушения абсорбции, а также для ранней ступенчатой терапии
Линезолид отлично проникает в ткани (кожу, мягкие ткани, легкие, сердце, кишечник, печень, почки, ЦНС и умеренно – в синовиальную жидкость, кости, желчь).

Показания к назначению:
•       Тяжелые стафилококковые и пневмококковые пневмонии (вне- и внутрибольничные);
•       Осложненные и неосложненные инфекции кожи и мягких тканей;
•       Энтерококковая инфекция, резистентная к гликопептидам;
•       Осложненные ИМВП (+ЦС III-IV– при предполагаемой сочетанной грамотрицательной и грамположительной инфекции);
•       Бактериемия или сепсис (в том числе катетер-ассоциированный);
•       Инфекционный эндокардит
•       Перитонит у больных на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе.

Необходимо иметь в виду, что у больных с внебольничной пневмонией или инфекцией кожи и мягких тканей линезолид не должен быть препаратом первой линии эмпирической терапии, т.к. это может способствовать увеличению вероятности возникновения резистентности к данному препарату.

Нежелательные реакции редки и препарат в целом хорошо переносится. Но в 2001 году производители линезолида внесли дополнительную информацию в инструкцию по применению препарата: в связи с возможным угнетением кроветворения (тромбоцитопения, анемия, лейкопения) - еженедельно проводить общий анализ крови с подсчетом всех форменных элементов, особенно, если пациент получает препарат более 2-х недель.

Тедизолид (сивекстро)
Применение: осложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные: Staphylococcus aureus (включая метициллинрезистентные (MRSA) и метициллинчувствительные (MSSA) штаммы); Streptococcus pyogenes (группа А бета-гемолитических стрептококков); Enterococcus faecalis.

Противопоказания:
Повышенная чувствительность к тедизолиду; возраст до 18 лет (безопасность и эффективность у данной возрастной группы не установлены).

Ограничения к применению:
Повышенная чувствительность к другим оксазолидинонам в анамнезе. НЯ: тошнота, головная боль, диарея, рвота.

Полимиксины (полипептиды)
Полимиксины действуют на цитоплазматическую мембрану бактериальной клетки, взаимодействуя с фосфолипидами.
Основное клиническое значение имеет активность полимиксинов в отношении синегнойной палочки, т.е. это бактерицидные препараты с узким спектром действия.
Полимиксин В, предназначенный для парентерального введения, в течение многих лет рассматривался как резервный препарат, применяемый при лечении синегнойной инфекции. 
Полимиксин М использовался внутрь при кишечных инфекциях. В настоящее время применяются ограниченно, чаще в виде «местных» лекарственных форм.
Колистин
Бацитрацин (цикатрин, полибактрин); (+ неомицин=банеоцин)

Механизм действия
Полимиксины оказывают бактерицидное действие, которое связано с нарушением целостности цитоплазматической мембраны микробной клетки.
Спектр активности
Полимиксины активны в отношении грамотрицательных бактерий, таких как E.coli, сальмонеллы, шигеллы, клебсиеллы, энтеробактеры, синегнойная палочка. Умеренно чувствительны фузобактерии и бактероиды (кроме B.fragilis).
Природной устойчивостью обладают протей, серрация, грамотрицательные кокки и вся грамположительная флора.

Полимиксин В (аэроспорин)
•       Синегнойная инфекция при ее устойчивости к уреидопенициллинам, цефалоспоринам, аминогликозидам, фторхинолонам.
•       Тяжелые грамотрицательные инфекции (кроме протейной), вызванные множественноустойчивыми госпитальными штаммами.
•       Бактериальные инфекции глаз (местно).
•       Наружный отит без повреждения барабанной перепонки (местно)

Полимиксин М
Активен в отношении грамотрицательных бактерий:
•       Кишечная и дизентерийная палочки.
•       Возбудителя брюшного тифа.
•       Возбудителя паратифа А, Б.
•       Синегнойная палочка.
Показания к применению:
Инфекционные энтероколиты (воспаление тонкой и толстой кишки вследствие микробного заражения).
Дизентерия.
Местно:
•       При инфицированных ожогах.
•       Вяло заживающих ранах.
•       Пролежнях (омертвении ткани, вызванном длительным давлением на них вследствие лежания).
•       Некротических язвах (образовании дефектов кожных покровов или слизистых в местах их омертвения).
•       Гнойных отитах (воспалении полости уха).

Нежелательные реакции:
•       Почки: нефротоксическое действие, которое первоначально может проявляться повышением уровня креатинина и мочевины в сыворотке крови. Возможно развитие острого тубулярного некроза с выраженной протеинурией и гематурией. Факторами риска являются предшествующая почечная патология, назначение высоких доз, сопутствующее применение других нефротоксичных препаратов. Необходимо контролировать клиренс креатинина каждые 3 дня, а также регулярно проводить клинический анализ мочи.
•       Нервная система: парестезии, головокружение, слабость, периферические полинейропатии, нарушения сознания, нарушения слуха, психические расстройства.
•       Возможна нервно-мышечная блокада с угрозой развития паралича дыхательных мышц. Факторами риска являются почечная недостаточность, миастения, одновременное или предшествующее применение миорелаксантов и анестетиков. Меры помощи: кальция хлорид в/в, антихолинэстеразные препараты.
•       Гематологические реакции: чаще тромбоцитопения.
•       Метаболические нарушения: гипокалиемия, гипокальциемия.
•       Местные реакции: болезненность и повреждение тканей при в/м введении, флебит и тромбофлебит - при в/в.
•       Аллергические реакции (обусловленные высвобождением гистамина и серотонина): крапивница, сыпь, бронхоспазм, гипотония, коллапс.
Колистин - ингал.АБ (производное природного полимиксина М).
Полимиксины действуют на цитоплазматическую мембрану бактериальной клетки, взаимодействуя с фосфолипидами.
Основное клиническое значение имеет активность полимиксинов в отношении синегнойной палочки, т.е. это бактерицидные препараты с узким спектром действия.

В настоящее время полимиксины парентерально используется как препараты «глубокого» резерва при лечении инфекции, вызванных грамотрицательной флорой с устойчивостью к другим препаратам.
По сравнению с ЦС и АГ, полимиксины отличаются большой токсичностью (особенно нефротоксичностью).

Противопоказания: почечная недостаточность, миастения, ботулизм (может быть нервно-мышечная блокада).


Фениколы
К классу фениколов относятся соединения, содержащие в молекуле структуру фенила. В медицинской практике применяются три препарата : 
1. хлорамфеникол – природный антибиотик; 
2. синтомицин – рацемическая смесь (1:1) хлорамфеникола и его правовращающего изомера; 
3. тиамфеникол - синтетический аналог хлорамфеникола. 

Хлорамфеникол (левомицетин)
•       Активен в отношении кокковой флоры (стрептококки, пневмококки, стафилококки), грамотрицательной флоры (гемофильной палочки, сальмонеллы, шигеллы, иерсении) и анаэробов.
•       Проникает через ГЭБ, в этой связи применяется для лечения гемофилюсных менингитов (назначается парентерально).
•       Возможно использование его при генерализованных формах сальмонеллеза, газовой гангрене и брюшном тифе.
•       Применяется ограниченно из-за тяжелых нежелательных реакций (аплазия кроветворения и кардиотоксичность) и вторичной резистентности возбудителей.

Тиамфеникола глицинат + ацетилцистеинат
Сопоставим с хлорамфениколом по антимикробной активности и механизму действия, но отличается особенностями биотрансформации в организме (более стабилен), несколько лучше переносится. 
Особенно активен в отношении:
•       Streptococcus pneumoniae.
•       Haemophilus influenzae.
•       Klebsiella pneumoniae.
•       Некоторых анаэробов.
Комбинированный препарат, действие которого обусловлено компонентами, входящими в его состав; оказывает антибактериальное и отхаркивающее действие (ацетилцистеин).

Показания к применению тиамфеникола
Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к тиамфениколу микроорганизмами, с наличием густого и вязкого секрета, в т.ч.:
•       Острые и хронические бронхиты.
•       Бронхопневмонии и пневмонии, длительно не поддающиеся лечению.
•       Бронхоэктатическая болезнь.
•       Легочные абсцессы.
•       Муковисцидоз.
•       Бронхиолиты.
•       Катаральные и гнойные отиты.
•       Гаймориты.
•       Фарингиты.
•       Ларинготрахеиты.
Подготовка к проведению бронхоскопии, бронхографии, аспирационного дренирования.
Способ применения и дозы - В/м, ингаляционно, интратрахеобронхиально капельно, местно.

Противопоказания
•       Анемия.
•       Лейкопения.
•       Тромбоцитопения (в т.ч. в анамнезе).
•       Выраженные нарушения функции печени и/или почек.
•       Беременность.
•       Лактация.
•       Повышенная чувствительность к тиамфениколу.
•       С осторожностью: почечная недостаточность, недоношенные и новорожденные дети в возрасте до 2 недель.
Побочные действия
•       Аллергические реакции.
•       Бронхоспазм.
•       Транзиторные нарушения кроветворения:
•       Ретикулоцитопения, анемия, лейкопения, тромбоцитопения.
•       Стоматит.
•       Ринит.
•       Тошнота.

Синтомицин
Синтомицин, действующим началом которого является хлорамфеникол, исходя из технологии синтеза, экономически более доступен, содержит 50% хлорамфеникола, выпускается только в России в лекарственных формах для местного применения (линимент). Бактериостатическое действие.
Показания:
•       Раневая инфекция (II фаза раневого процесса — отсутствие гноя, некротических тканей), вызванная чувствительными микроорганизмами;
•       Ожоги 2–3-й степени;
•       Длительно незаживающие трофические язвы.
После хирургической обработки ран и ожогов линимент наносят непосредственно на раневую поверхность (после чего накладывают стерильную марлевую повязку) или на перевязочный материал, а затем на рану. Тампонами с линиментом рыхло заполняют полости ран после их хирургической обработки; марлевые турунды с линиментом вводят в свищевые ходы. Кратность нанесения — 1 раз в 1–3 дня, в зависимости от динамики заживления ран.

Рифамицины (ансамицины)
Рифамицины (ансамицины) - группа антибиотиков, образуемых лучистым грибком Streptomyces mediterranei.
Рифабутин (вербутин, микобутин) - противотуберкулезный препарат
Рифаксимин (Альфа Нормикс) – инфекции ЖКТ, диарея путешественников, профилактика инфекционных осложнений при колоректальных хирургических вмешательствах.
Рифамицин (отофа) - острый и хронический отит, в т.ч. гнойный
Рифапентин (пентакокс, рифалекс) – противотуберкулезный препарат
Рифампицин (бенемицин, рифадин, макокс)


Рифампицин
•       Бактерицидный АБ, обладающий широким спектром действия. Высоко активен в отношении микобактерий: M. Tuberculosis, M. Leprae, атипичных микобактерий (M. Avium).
•       Из грамположительных кокков чувствительны: стрептококки, включая пенициллинрезистентный пневмококк, стафилококк, включая PRSA и многие MRSA.
•       Из грамотрицательной флоры чувствительны – гемофильная палочка и легионеллы.
•       Устойчивы к действию рифампицина бактерии кишечной группы (анаэробы и энтерококки).
•       При приеме внутрь препарат высоко биодоступен (95%)

Показания:
•       туберкулез, обязательно в сочетании с изониазидом и другими противотуберкулезными препаратами.
•       Основное показание:
•       профилактика и лечение атипичных микобактериозов у ВИЧ-инфицированных пациентов (в сочетании с азитромицином, кларитромицином и др.);
•       лепра;
•       легионеллез (в сочетании с макролидами);
•       стафилококковые инфекции, вызванные MRSA (в сочетании с ванкомицином).

Фосфомицин
(фосфомицин, монурал, овеа, фосфорал, уронормин-Ф, экофомурал, фосфомицин Эспарма, урофосфабол - в/в)
Фосфомицина трометамол (монурал, фосфомицин Эспарма) - бактерицидный антибиотик с преимущественной активностью в отношении грамотрицательной флоры (кишечная палочка, протей и др.). Биодоступность натощак составляет 60%.
Выводится в неизменном виде с мочой.
Это узкоцелевой антибиотик: при цистите (остром и рецидивирующем) и асимптоматической бактериурии (у беременных и у больных сахарным диабетом).
Дозировка у детей старше 2 лет – внутрь 2,0 г однократно в течение 1-3 дней.


Оксихинолины
Производные 8-оксихинолина – синтетические химиотерапевтические средства с антибактериальной, противогрибковой и антипротозойной активностью. 
Значение этой группы в антимикробной терапии инфекций ограничено из-за: 
1. более низкой клинической эффективности, по сравнению с новыми антимикробными ЛС; 
2. недостаточно изученными механизмом действия и фармакокинетикой; 
3. токсикологических свойств. 
К производным оксихинолина относятся нитроксолин (5-НОК), хиниофон (ятрен, хиносульфан) и  хлорхинальдол (хлорхинальдин)

Антимикробная активность
Как нитрофураны, производные хинолина обладают активностью в отношении бактерий, простейших, грибов рода Candida.
Устойчивость микроорганизмов к 8-оксихинолинам развивается медленно и не имеет клинического значения. Перекрестная резистентность с антибиотиками и антимикробными ЛС других фармакологических групп практически отсутствует.

Механизм действия
Производные 8-оксихинолина избирательно ингибируют синтез нуклеиновых кислот и репликацию ДНК; образуют комплексы с нуклеиновыми кислотами и с металлосодержащими ферментами микробной клетки; нарушают окислительно-восстановительные процессы в клетке, синтез мембранных белков и дыхательных ферментов.

Противопоказания
1. Гиперчувствительность.
2. Беременность.
3. Кормление грудью.
4. Применение у детей первого месяца жизни и недоношенных.
5. Дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы.
6. Заболевания зрительного нерва, катаракта.
7. Заболевания периферической нервной системы.
8. Тяжелая недостаточность функции почек и печени.

Противопоказания к применению у новорожденных и недоношенных детей связаны с риском кумулятивного эффекта.
Учитывая особенности токсикологии, недостаточно изученную фармакокинетику, отсутствие достаточно достоверных данных по клинической эффективности у детей применение 8-оксихинолинов в педиатрии следует максимально ограничивать

Побочные эффекты
Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.
ЖКТ: нарушение аппетита, тошнота, рвота.
Печень: повышение активности трансаминаз.
ЦНС: головная боль, головокружение, парестезии, полинейропатии, нарушение зрения, неврит и атрофия зрительного нерва, вялость, заторможенность, ретроградная амнезия