Антибактериальные препараты. Часть 4. Макролиды, Кетолиды, Аминогликозиды, Тетрациклины

. 

Макролиды
•       Первым из применяемых в клинической практике макролидов стал эритромицин А, полученный в 1952 году из почвенного грибка Streptomyces erythreus.
•       Структурной основой макролидов является макроциклическое лактонное кольцо.
•        Дальнейшее усовершенствование макролидов шло путем изменения размеров макролактонного кольца и боковых цепей с целью получения новых лекарственных средств с более высокой кислотоустойчивостью, биодоступностью и минимальным мотилиноподобным действием
•       В зависимости от количества атомов углеродов в лактонном кольце и способов их получения выделяют 14-, 15- и 16-членные макролиды. Азитромицин относят к подклассу азалидов в связи с наличием в его структуре видоизменённого азотсодержащего кольца.
•       Основу химической структуры макролидов составляет макроциклическое лактонное кольцо с 1, 2 или 3 боковыми углеводородными цепями.
•       Кетолиды характеризуются наличием кетогруппы в 3-м положении макролактонного кольца вместо сахара кладинозы.

Макролиды – альтернативный класс АБ при аллергии на b-лактамные АБ ( пенициллины и цефалоспорины).
Антибиотики данного класса оказались высоко эффективными при лечении атипичных инфекций: микоплазменной, хламидийной и легионеллезной.
С 1952 г. чувствительная к эритромицину кокковая флора выработала резистентность - данный препарат в настоящее время утратил свое значение.

Механизм действия макролидов
Антимикробный эффект макролидов обусловлен нарушением синтеза белка на рибосомах микробной клетки. Как правило, макролиды оказывают бактериостатическое действие, но в высоких концентрациях способны действовать бактерицидно на β-гемолитический стрептококк группы А, пневмококк, возбудителей коклюша и дифтерии.
Механизм действия макролидов связан с торможением биосинтеза белка рибосомами бактерий (нарушается образование пептидных связей между аминокислотами и пептидной цепью, клетка перестает расти и размножаться, т.е. возникает бактериостаз).

Макролиды проявляют постантибиотический эффект - персистирующее ингибирование жизнедеятельности бактерий после их кратковременного контакта с антибактериальным препаратом.
В основе эффекта лежат необратимые изменения в рибосомах микроорганизма, следствием чего является стойкий блок транслокации. За счет этого общее антибактериальное действие препарата усиливается и пролонгируется, сохраняясь в течение срока, необходимого для ресинтеза новых функциональных белков микробной клетки.

Обычно макролиды описываются, как бактериостатические препараты, хотя в определенных условиях, в зависимости от вида микроорганизма, концентрации антибиотика можно наблюдать и бактерицидное действие (например, в отношении Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, возбудителей коклюша, дифтерии).
Проникновение в ткани
•       В отличие от многих антибактериальных препаратов, макролиды хорошо проникают внутрь клеток организма человека, где создают высокие концентрации.
•       Это имеет исключительное значение для лечения инфекционных заболеваний, вызываемых внутриклеточными возбудителями (Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp., Campylobacter spp.).
•       За исключением рокситромицина, содержание макролидов в моноцитах, макрофагах, фибробластах и полиморфноядерных лейкоцитах в десятки, а для азитромицина в сотни раз превышает их сывороточную концентрацию.
•       Важной особенностью макролидов является их способность накапливаться в фагоцитах с последующим выделением в очаге инфекции под воздействием бактериальных стимулов и обратный активный захват «неутилизированного» микроорганизмами препарата.
•       Максимальное накопление макролидов наблюдается в легочной ткани, жидкости, выстилающей слизистую бронхов и альвеолы, бронхиальном секрете, слюне, миндалинах, среднем ухе, синусах, слизистой желудочно-кишечного тракта, предстательной железе, конъюнктиве и тканях глаза, коже, желчи, уретре, матке, придатках и плаценте.

Фармакокинетика макролидов
•       Макролиды представляют собой слабые основания и лучше всасываются из щелочной среды, под действием соляной кислоты желудка они частично разрушаются.
•       Оптимальным значением рН для всасывания эритромицина, кларитромицина и особенно азитромицина является 7,5.
•       Макролиды хорошо растворяются в липидах, применяются, как правило, перорально и хорошо абсорбируются из кишечника.
•       Пища замедляет всасывание. Она снижает абсорбцию эритромицина и спирамицина, незначительно – мидекамицина.
•       На полноту абсорбции джозамицина, кларитромицина и телитромицина прием пищи не влияет.
•       Макролиды выводятся из организма главным образом с желчью, подвергаясь кишечно–печеночной рециркуляции.
•       Некоторые метаболиты макролидов (кларитромицин, миокамицин, спирамицин) обладают самостоятельной антимикробной активностью.
•       Причем один из метаболитов кларитромицина – 14–гидроксикларитромицин – характеризуется большей антигемофильной активностью и Т1/2, чем сам кларитромицин, хотя клиническое значение этого феномена оспаривается.
Биодоступность per os: 80-95 %
Хорошее проникновение в ткани, терапевтические концентрации в плазме
Высокие внутриклеточные концентрации
Плохо проникают через ГЭБ, в костную ткань
Незначительно проникают через плаценту и в грудное молоко
Метаболизируются в основном в печени
Эритромицин, кларитромицин могут угнетать активность ферментов цитохрома Р450
Выводятся в основном с желчью

Спектр активности макролидов
•       Грамположительные кокки: стафилококк, включая PSRA (пенициллинрезистентный), стрептококки (БГСА и пневмококки)
•       Грамположительные палочки: листерии, дифтерийная палочка.
•       Грамотрицательные кокки: моракселла
•       Грамотрицательные палочки: коклюшная, кампилобактер, легионелла.
•       Внутриклеточная инфекция: хламидии (все серотипы), микоплазма.

Несмотря на широкий спектр действия, некоторые из них имеют определенные преимущества при конкретных ситуациях и возбудителях инфекции.
Кларитромицин (клацид, фромилид) и азитромицин (сумамед, хемомицин) высоко активны в отношении гемофильной палочки, кларитромицин имеет самую высокую активность в отношении Helicobacter Pylori и действует на атипичные микобактерии avium, вызывающие оппортунистические инфекции при СПИДе.
Азитромицин - высокий антибактериальный уровень сохраняется в тканях в течение 5–7 дней после последнего введения. 
Спирамицин (ровамицин) активен в отношении токсоплазм.
Мидекамицин (макропен) – по спектру активности и другим свойствам сходен со спирамицином (но не действует на простейшие).

Джозамицин (вильпрафен)
Показания:
•       Инфекции верхних и нижних дыхательных путей и лор-органов; стоматологические инфекции; инфекции в офтальмологии (дакриоцистит, блефарит); инфекции кожных покровов и мягких тканей; инфекции мочеполовой системы (простатит, уретрит, гонорея, сифилис — при повышенной чувствительности к пенициллину, хламидийные, микоплазменные, в т.ч. уреаплазменные, и смешанные инфекции).
•       Рокситромицин (рулид, эспарокси). Показания те же. Профилактика менингококкового менингита у лиц, находившихся в контакте с заболевшими. Профилактика бактериемии у пациентов с эндокардитом после стоматологических вмешательств.

Показания для назначения макролидов
•       Инфекции верхних дыхательных путей (тонзиллофарингит).
•       Инфекции нижних дыхательных путей (внебольничные нетяжелые пневмонии, обострения хронических бронхолегочных заболеваний).
•       Атипичные респираторные и урогенитальные инфекции.
•       Ородентальные инфекции.
•       Инфекции кожи и мягких тканей.
•       В лечении и профилактике дифтерии и коклюша (особенно при контакте с коклюшными больными детей раннего возраста)

Противопоказания
•       Макролиды противопоказаны лишь при повышенной чувствительности к ним и тяжелых заболеваниях печени.
•       Макролиды I поколения могут быть назначены беременным женщинам даже в I триместре беременности.
•       Макролиды II поколения противопоказаны в I триместре беременности (за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода).
•        Грудное вскармливание
•       Тяжелая печеночная недостаточность (азитромицин)

Беременность и кормление грудью
•       Препаратами, которые могут безопасно применяться у беременных, являются эритромицин, спирамицин, азитромицин и джосамицин.
•       В период беременности не рекомендовано применение кларитромицина, а также эритромицина эстолата.
•       Ограничения применения макролидов при грудном вскармливании обусловлены исключительно их проникновением в молоко и неизученностью эффекта ряда препаратов у новорожденных.

Комбинация макролидов с другими антибиотиками может обеспечить синергидное или аддитивное действие.
Комбинация b-лактамов с высокими дозами макролидов возможна при эмпирической терапии тяжелых внебольничных пневмоний и предназначена для «перекрытия» атипичных возбудителей, в отношении которых неэффективны b-лактамы.
Комбинированное применение макролидов возможно с: b-лактамами, фторхинолонами, аминогликозидами, рифампицином.

Нежелательные реакции
•       Наблюдаются со стороны желудочно–кишечного тракта. В случае применения азитромицина и кларитромицина их частота редко достигает 12%, но может доходить до 32% при применении эритромицина основания.
•        При применении джосамицина, кларитромицина, спирамицина и высоких доз эритромицина (≥4 мг/сут) возможно развитие острого холестатического гепатита.
•       При проведении высокодозной терапии эритромицином в сроки от 36 ч до 8 суток возможно обратимое снижения слуха.
•       Высокие дозы эритромицина, телитромицина и спирамицина могут вызвать удлинение интервала QT и возникновение желудочковой тахикардии типа «torsades de pointes».
•       Крайне редко наблюдаются и перекрестные аллергические реакции ко всем макролидам. Их характерной чертой при применении азитромицина является возобновление в отдаленные сроки после прекращения симптоматической терапии, что требует наблюдения в течение 3–4 недель.
 
Кетолиды
Телитромицин (абиратерон, кетек). Подавляет синтез белка на уровне бактериальной рибосомы.
 К препарату чувствительны:
•        Аэробные грамположительные бактерии (Streptococcus pneumoniae (чувствительные или резистентные к бензилпенициллину G и чувствительные или резистентные к эритромицину), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococci viridans spp., Streptococci spp. С и G (бета-гемолитические), Staphylococcus aureus (чувствительные или резистентные к эритромицину ;
•       Аэробные грамотрицательные бактерии (Moraxella catarrhalis (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу));
•       А также Legionella spp., Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Mycoplasma pneumoniae.
•       Умеренно чувствительны: Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); Haemophilus parainfluenzae.
•       Нечувствительны: Staphylococcus aureus (резистентные к эритромицину А), Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Acinetobacter.
•       Развитие резистентности к телитромицину вследствие спонтанной мутации является редким.
•       Для Streptococcus pneumoniae отсутствует перекрестная резистентность с антибактериальными препаратами др. классов.

КЕТОЛИДЫ - побочные действия:
•       Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, боль в животе, метеоризм, повышение активности <печеночных> трансаминаз (АСТ, АЛТ, ЩФ); редко - запор, анорексия, кандидоз слизистой оболочки полости рта, стоматит, холестатическая желтуха, гепатит.
•       Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, сонливость, бессонница, нервозность; редко - парестезия.
•       Со стороны органов кроветворения: эозинофилия.
•       Со стороны опорно-двигательного аппарата: судороги, обострение тяжелой миастении.
•       Со стороны органов чувств: нарушение вкуса; редко - расстройство зрения в виде нечеткости зрительного восприятия, проходящего через несколько часов после приема.
•       Пациентам старше 18 лет: внебольничная пневмония - 800 мг 1 раз в сутки в течение 7-10 дней.
•       Аллергические реакции: редко

Аминогликозиды (АМГЛ)
Выделяют три поколения аминогликозидов
•       1-е - первые природные АМГЛ - стрептомицин, неомицин, мономицин и канамицин,
•       2-е - также природные АМГЛ - гентамицин, сизомицин, тобрамицин,
•       3-е - полусинтетические препараты - амикацин, нетилмицин, и др.
Аминогликозиды I поколения (стрептомицин, канамицин) применяются исключительно во фтизитарии.
Аминогликозиды II поколения (гентамицин, тобрамицин) и III (амикацин, нетилмицин) широко применяются в клинической практике.
Основу молекулы АМГЛ составляют аминосахара, связанные гликозидной связью с агликоновой частью молекулы; соответственно и название - аминогликозиды.

Действие АМГЛ на микробную клетку
• Активное проникновение препаратов в клетку.
• Связывание со специфическими белками-рецепторами на уровне рибосом.
• Необратимое ингибирование синтеза белка.
• Ускорение процесса проникновения АМГЛ в клетку.
• Повреждение цитоплазматических мембран клетки.
• Нарушение роста, развития и размножения клетки.
• Гибель клетки (бактерицидный эффект).
• Процесс связывания АМГЛ с клеткой энергозависимый.

Важным свойством АМГЛ для действия в инфицированном организме является постантибиотический эффект, длительность которого колеблется в зависимости от микроорганизма и действующей концентрации.

Аминогликозиды отличает высокая активность в отношении грамотрицательных бактерий.
Аминогликозиды обладают антимикробной активностью в отношении:
•       кишечной палочки, протея - аминогликозиды I-III
•       клебсиеллы, энтеробактерий, серраций - аминогликозиды II-III
•       синегнойной палочки - аминогликозиды II-III
•       микобактерий - аминогликозиды II-III
•       стафилококка , включая PRSA и некоторых MRSA - аминогликозиды II-III,
•       но препараты не активны в отношении анаэробов.

Фармакокинетика аминогликозидов

1. АМГЛ – гидрофильные соединения. При приеме внутрь практически не всасываются, поэтому вводятся парентерально
2. Высокие концентрации создают в органах с хорошим кровоснабжением (печень, легкие, почки)
3. Низкие концентрации – в мокроте, бронхиальном секрете, желчи
4. Плохо проходят через ГЭБ
5. В печени не метаболизируются, выводятся почками в неизмененном виде

Побочные действия АМГЛ
1.Нефротоксичность (факторы риска – нарушение функции почек, пожилой возраст, высокие дозы, одновременный прием других нефротоксичных препаратов – ванкомицин, фуросемид)
2. Ототоксичность (необратимо)
3. Вестибулотоксичность (обратимо)
4. Нервно-мышечная блокада (факторы риска – одновременное применение миорелаксантов)

1. Неврологические нарушения – головная боль, сонливость, парестезии, судороги
2. Аллергические реакции – редко
3. Местные реакции – флебит (при в/в введении) - редко

Особенности применения аминогликозидов

1. При парентеральном введении дозы всех аминогликозидов должны рассчитываться на килограмм массы тела пациента.
2. Максимальные дозы не следует назначать пожилым пациентам.
3. При почечной недостаточности дозы должны снижаться с учетом клиренса креатинина (снижение разовой дозы или увеличение интервалов между введениями).
4. С целью уменьшения нефротоксичности целесообразно однократное введение суточной дозы АГ (данный подход не применяется при инфекционном эндокардите, нейтропении, у новорожденных)

Меры профилактики нежелательных реакций
•       Не превышать максимальные суточные дозы, если нет возможности определять концентрацию аминогликозидов в крови
•       Соблюдать максимальную длительность терапии – 7-10 дней; исключение составляют бактериальный эндокардит – до 14 дней, туберкулез – до 2 месяцев.
•       Нельзя назначать одновременно два АГ или заменять один препарат другим, если первый АГ применялся в течение 7-10 дней. Повторный курс - проводить не ранее чем через 4-6 недель
•       Контролировать слух и вестибулярный аппарат (опрос пациента, при необходимости – аудиометрия)
•       Дозу АГ следует корректировать с учетом функции почек в соответствии со значением клиренса креатинина (снижение клиренса более чем на 50% - показание для отмены АГ)

Рекомендуемые суточные дозы аминогликозидов для схем с одноразовым введением в сутки :
Амикацин - взрослые - 1-1,5 г (15-20 мг/кг); дети - 10-15 мг/кг;
Гентамицин - взрослые - 3-4 мг/кг, дети - 4-6 мг/кг;
Нетилмицин - взрослые - 3-4 мг/кг (не более 300 мг); дети - 6-8 мг/кг.
Эффективность одноразового в сутки применения лечебных доз АМГЛ не исключает при тяжелых инфекциях комбинированной терапии в сочетании в первую очередь с b-лактамами

Показания для назначения АМГЛ:
•       Инфекции различной локализации, вызванные грамотрицательными бактериями из семейства Enterobacteriaceae (кишечная палочка, клебсиелла, энтеробактерии) и неферментизирующими бактериями (ацинетобактер) – аминогликозиды II-III поколений
•       Синегнойная инфекция - аминогликозиды II-III поколений
•       Энтерококковые инфекции – гентамицин обязательно в сочетании с пенициллином или амипициллином
•       Туберкулез – стрептомицин, канамицин, амикацин (обязательно в сочетании с дургими противотуберкулезными препаратми)
•       Зоонозные инфекции (чума, бруцеллез, туляремия)
•       Аминогликозиды применяются для лечения внутрибольничных инфекций только в комбинированной терапии с другими АБ (не монотерапия).

Тетрациклины
К этой группе относится природный тетрациклин, полусинтетический доксициклин, тигециклин
Препараты этой группы АБ отличаются широким спектром действия: эффективны против грамположительных и грамотрицательных возбудителей, при атипичной инфекции.

Тетрациклины являются одним из ранних классов АМП, первые тетрациклины были получены в конце 40-х годов. В настоящее время в связи с появлением большого количества резистентных к тетрациклинам микроорганизмов и многочисленными ПЯ, которые свойственны этим препаратам, их применение ограничено.
Наибольшее клиническое значение тетрациклины (природный тетрациклин и полусинтетический доксициклин) сохраняют при хламидийных инфекциях, риккетсиозах, некоторых зоонозах, тяжелой угревой сыпи.

Механизм действия
Тетрациклины обладают бактериостатическим эффектом, который связан с нарушением синтеза белка в микробной клетке.
Спектр активности
Тетрациклины считаются АМП с широким спектром антимикробной активности, однако в процессе их многолетнего использования многие бактерии приобрели к ним резистентность.

Тетрациклины – препараты выбора при лечении таких инфекций как:

1. Чума
2. Бруцеллез
3.  холера
4. Туляремия
5. Лептоспироз
6. сибирская язва (доксициклин)
7. хламидиозы
8. боррелиоз
9. риккетсиозы (сыпной, возвратный тиф; пятнистая лихорадка Скалистых гор и др.)
10. кокксиелез (Ку-лихорадка)

Нежелательные реакции:
•       нарушение образования костной и зубной ткани (изменение окраски зубов, дефекты эмали, замедление продольного роста костей);
•       фотосенсебилизация (чаще доксициклин);
•       гепатотоксичность;
•       нефротоксичность просроченных препаратов.

Противопоказания
•       Беременность
•       Кормление грудью
•       Применение у детей до 8 лет
•       Печеночно-почечная недостаточность

Тигециклин (тигацил)
Глицилциклиновое производное тетрациклина
Применение
•       Осложненные инфекции кожи и мягких тканей (взрослые, дети);
•       осложненные интраабдоминальные инфекции (взрослые, дети);
•       внебольничная пневмония (взрослые).
•       Тигециклин показан в случаях, когда альтернативные антибиотики не подходят (дети).
Противопоказания
•       Повышенная чувствительность к тигециклину или антибиотикам класса тетрациклинов.
Тигециклин не применяется при синдроме диабетической стопы, госпитальной пневмонии, связанной с ИВЛ.
Считается, что тигециклин обладает бактериостатическими свойствами.
При 4-кратной МПК тигециклина наблюдалось уменьшение на два порядка числа колоний Enterococcus spp., Staphylococcus aureus и Escherichia coli.
Бактерицидное действие тигециклина отмечено в отношении Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Legionella pneumophila.

Линкосамиды
•       В данную группу входят линкомицин и клиндамицин.
•       АБ этого класса имеют узкий спектр активности: грамположительные кокки (стафилококки PSRA, стрептококки), энтерококки и анаэробы.
•       Линкомицин – ранее наиболее распространенный АБ в России. Применялся в лечении инфекций ВДП и НДП, лор-патологии. Линкомицин не активен в отношении гемофильной палочки, поэтому вытеснен к настоящему времени более активными ингибитор-защищенными аминопенициллинами.

•       К нежелательным реакциям относится риск развития псевдомембранозного колита: Clostridium difficile –ассоциированная диарея.
•        Развивается вследствие подавления неспорообразующей анаэробной флоры кишечника и размножения Clostridium difficile, продуцирующих энтеротоксин.
•       В клинике – гемоколит, до образования язв в толстом кишечнике. Лечение гемоколита - назначение внутрь ванкомицина в дозе 40 мг/кг/сут в 3-4 приема, смекту.

Линкомицин назначается при подозрении на анаэробную и смешанную инфекцию (перитонит, тазовые инфекции) и при смешанной инфекции – в сочетании с аминогликозидами (действующими на грамотрицательную флору).

Клиндамицин – полусинтетическое производное линкомицина. В большинстве стран мира практически вытеснил линкомицин.

Применяется по более широким показаниям:
1. Стафилококковые, стрептококковые и анаэробные инфекции (альтернативный препарат)
•       стрептококковый тонзиллофарингит
•       абсцесс легких, эмпиема
•       интраабдоминальная и тазовая инфекция
•       инфекция кожи, мягких тканей, костей, суставов
2. Тяжелые инфекции с подозрением на смешанную флору (рекомендуется сочетание с аминогликозидами или фторхинолонами)
3. Некротизирующий фасциит и синдром токсического шока, вызванный БГСА-инфекцией (в сочетании с высокими дозами пенициллина и иммуноглобулина внутривенно)
4. Тропическая малярия
5. Токсоплазмоз
6. Тяжелая угревая сыпь (местно)