Антибактериальные препараты. Часть 2. Цефалоспорины. 

Цефалоспорины – один из наиболее обширных классов антибиотиков.
Вследствие хорошей эффективности и низкой токсичности АБ данной группы получили широкое распространение.
Применение их в клинической практике началось с 70-х годов ХХ века.
Все цефалоспорины являются производными 7-аминоцефалоспорановой кислоты.

Механизм действия ЦС на микробную клетку аналогичен действию пенициллинов – ингибирует синтез белка клеточной мембраны бактерии. Имеют широкий спектр действия.
 Все цефалоспорины практически лишены активности против энтерококков, малоактивны против грамположительных анаэробов и слабо активны против грамотрицательных анаэробов.   
Могут давать перекрестные с пенициллинами аллергические реакции 
Разрушаются b-лактамазами, хорошо сочетаются с аминогликозидами (стандартная комбинация ЦС+АГ).

Несмотря на то, что цефалоспорины относятся к в-лактамным антибиотикам и имеют принципиально сходный с пенициллинами механизм бактерицидного действия, они превосходят пенициллины по антибактериальной активности, а также показателям фармакокинетики и характеризуются крайне низкой токсичностью.
Фармакодинамические преимущества цефалоспоринов объясняются особенностями их строения, обусловливающими:
•       лучшую проницаемость через наружные слои клеточной стенки микроорганизмов,
•       возможность влияния на иные ПСБ,
•       большую устойчивость к плазмидным и хромосомальным b-лактамазам грамположительных и грамотрицательных возбудителей инфекций

Фармакокинетика цефалоспоринов

1. Высокие концентрации отмечаются в легких, почках, печени, мышцах, коже, костях, синовиальной, перикардиальной, плевральной и перитонеальной жидкостях.
2. В желчи наиболее высокие концентрации создают цефтриаксон и цефоперазон.
3. Через ГЭБ проникают цефалоспорины III и IV поколений.
4. Экскретируются преимущественно почками. Цефтриаксон и цефоперазон имеют двойной путь выведения – почки и печень.
5. Большинство цефалоспоринов практически не метаболизируется в печени.

Классификация цефалоспоринов

Цефалоспорины 1 поколения обладают высокой активностью против грамположительных кокков (за исключением метициллинрезистентных) т.е. являются антибиотиками сравнительно узкого спектра действия, занимая по этому критерию как бы "промежуточное" положение между природными пенициллинами и цефалоспоринами 2-го поколения.
ЦефалоспориныI генерации легко разрушаются бета-лактамазами особенно грамотрицательных бактерий. Поэтому они практически не эффективны при заболеваниях, вызванных грамотрицательными возбудителями, включая гемофильную палочку, моракселлу, менингококк, кишечную палочку.

Применяются при:
•       лечении стафилококковой инфекции кожи, мягких тканей (альтернатива оксациллину);
•        остром гематогенном остеомиелите;
•       остром бактериальном артрите;
•        периоперационной антибиотикопрофилактике.

Цефаклор (цеклор, альфацет) обладает наивысшим эффектом против Н. influenzае, которая характеризуется нарастающей резистентностью к большинству других антибиотиков и выходит на одно из первых мест среди возбудителей внебольничных пневмоний.
Биодоступность цефаклора (95%) – на уровне инъекционных антибиотиков - он незначительно связывается с белками плазмы, что определяет создание его высоких концентраций в различных органах и тканях.
Цефаклор практически в неизмененном виде выводится через почки
К достоинствам цефаклора следует отнести его безопасность (частота кишечных дисбактериозов не более 3-4%).
Препарат выпускается в привлекательной для детей лекарственной форме - в виде клубничного сиропа, что делает цефаклор антибиотиком первого ряда для амбулаторной и клинической практики, в первую очередь в педиатрии.
Цефалексин близок по активности к цефазолину (стрепотококки, стафилококки PRSA – внебольничные штаммы).
Низкая эффективность его в отношении гемофильной палочки
Применяется при лечении кожных стафилококковых инфекций, стрептоккового тонзиллита .
Не эффективен при лор-патологии, т.к. плохо проникает в синусы и среднее ухо.
Не эффективен при ИМВП (кишечная палочка резистентна к цефалексину)

Цефадроксил (дурацеф, биодроксил) обладает высокой биодоступностью (95%), длительным периодом полувыведения и используется с меньшей кратностью (1-2 раза в сутки)
Высоко эффективен при лечении:
•       стрептококкового (БГСА) тонзиллофарингита - средство выбора;
•       при лечении нетяжелых стрептококковых и стафилококковых местных инфекций кожи, мягких тканей, суставов.

Цефазолин (кефзол, цефамезин, нацеф)
Основные показания:
•       Препарат в основном показан для периоперационной профилактики и при стафилококковых инфекциях.
•       Стафилококковые инфекции различной локализации (альтернатива оксациллину)
•       Инфекции предполагаемой стафилококковой этиологии:
   - неосложненные инфекции кожи и мягких тканей (фурункул, карбункул, пиодермия и др.)
   - мастит (средство выбора)
   - инфекционный эндокардит у внутривенных наркоманов
   - острый гнойный артрит
   - катетер-ассоциированная ангиогенная инфекция
•       Профилактика послеоперационной раневой инфекции (средство выбора)

Цефалоспорины 2 поколения обладают широким спектром антимикробного действия.
•       Практически не уступая антибиотикам предыдущей группы по влиянию на грамположительные кокки, они значительно превосходят их по активности в отношении грамотрицательных возбудителей.
•       Они эффективны против Moraxella catarrhalis, большинства энтеробактерий, в том числе
Proteus indol, против Serratia и резистентных к ампициллину гемоф.палочки за счет еще более высокой проницаемости сквозь верхние слои клеточной мембраны и повышенной устойчивости к b-лактамазам грамотрицательных бактерий.

Цефалоспорины 2 поколения являются высокоэффективными антибиотиками, при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, среднего уха, мочевыводящих путей, костей, кожи и мягких тканей

Цефамандол (цефамабол, цефат) по данным in vitro является самым активным среди цефалоспоринов против метициллинрезистентных стафилококков, и в целом сочетает хорошую активность в отношении грамположительных и грамотрицательных возбудителей.
Инфекции: абдоминальные, гинекологические, инфекции мочевыводящих путей, дыхательных путей, костей и суставов, кожи и мягких тканей, менингит, сепсис, эндокардит, ожоговые инфекции, профилактика послеоперационных инфекционных осложнений (в/м, в/в).

Цефуроксим аксетил (зиннат).
•       Высокая биодоступность (50-70%), выводится почками.
•       Показания к применению такие же как у цефуроксима
•       Высоко эффективен и может быть препаратом выбора при лечении БГСА-тонзиллофарингита.
•       Целесообразно использование его для ступенчатой терапии, особенно в амбулаторной практике: цефуроксим в/м, а затем – внутрь цефуроксим акскетил.

Один препарат 2 поколения - цефокситин (анаэроцеф) - активен в отношении анаэробных микроорганизмов.

Цефалоспорины III генерации
•       Затруднительна общая характеристика цефалоспоринов III поколения, поскольку практически каждый представитель этой группы имеет существенные особенности.
•       В целом у цефалоспоринов, отнесенных к III поколению, спектр антимикробной активности "смещен" в сторону грамотрицательных возбудителей и пневмококков, т.е. их можно рассматривать как препараты сравнительно узкого спектра действия.

ЦС III генерации не действуют на MRSA стафилококки и энтерококки, имеют низкую антианаэробную активность, разрушаются b-лактамазами расширенного спектра.
Парентеральные ЦС III ранее считались базовыми для лечения госпитальных инфекций, однако в настоящее время используются  в амбулаторных условиях, особенно для ступенчатой терапии (цефтриаксон) лор-патологии, тонзиллофарингита, пневмонии, инфекции мочевых путей.
При тяжелых внебольничных и нозокоминальных инфекциях парентаральные ЦС III используются в сочетании в аминогликозидами II-III поколения, метронидазолом, ванкомицином.

•       Не являются препаратами первого ряда в амбулаторной практике, т.к. в основном активны в отношении грамотрицательной флоры, обычно протекающей тяжело (госпитальные инфекции), которые требуют парентерального введения АБ.
•       Таким образом, пероральные ЦС III генерации применяют при нетяжелых внебольничных инфекциях, вызванных грамотрицательной флорой, при ИМВП, а также как второй этап при ступенчатой терапии.

Выделяют:
ЦС IIIa (цефотаксим и цефтриаксон) – без синегнойной активности и
ЦС IIIб (цефтазидим и цефоперазон) - базовые АБ для лечения синегнойной инфекции.

Цефотаксим (клафоран)
К сожалению, в последнее время наблюдается снижение эффективности цефотаксима натрия, объясняется повышением к нему резистентности грамотрицательных бактерий в результате его многолетнего нерационального применения
Цефтриаксон (лендацин, роцефин) удобен в связи с  длительным  периодом полуэлиминации (480 мин) и, соответственно, пролонгированным действием эффектом, но он слабо влияет на синегнойную палочку.
Рекомендуется для лечения:
- бактериального менингита, сепсиса, инфекции брюшной полости (перитонит)
- кишечных инфекций (шигеллеза, сальмонеллеза), инфекций костей, суставов, кожи, мягких тканей, раневой
- инфекция, инфекций мочевыводящих путей, лор-инфекций и инфекций ВДП, тяжелых внебольничных и
- госпитальных пневмоний (без ИВЛ), боррелиоза (при возникновении кардита, артрита, неврологических расстройств).
Не следует использовать в лечении инфекций желчевыделительных путей (риск псевдохолелитиаза). Для комбинированной терапии возможно сочетание с аминогликозидами.
Рекомендуется для ступенчатой терапии лор-патологии, инфекции ВДП и НДП, БГСА – тонзиллофарингита.

Цефтазидим (фортум, кефадим) выделяется высокой устойчивостью к бета-лактамазам, продуцируемым грамотрицательной флорой.
Наблюдается нарастание резистентности Pseudomonas aeruginosa к цефтазидиму, поэтому в случае тяжелого инфекционного процесса, вызванного синегнойной палочкой, целесообразно сочетать этот цефалоспорин с "атипсевдомонадными" аминогликозидами (тобрамицин, амикацин).
Цефтазидим отличается также высокой проникающей способностью в различные органы и ткани, в том числе через гематоэнцефалический барьер.

Цефтазидим (фортум, кефадим) выделяется высокой устойчивостью к бета-лактамазам, продуцируемым грамотрицательной флорой.
Наблюдается нарастание резистентности Pseudomonas aeruginosa к цефтазидиму, поэтому в случае тяжелого инфекционного процесса, вызванного синегнойной палочкой, целесообразно сочетать этот цефалоспорин с "атипсевдомонадными" аминогликозидами (тобрамицин, амикацин).
Цефтазидим отличается также высокой проникающей способностью в различные органы и ткани, в том числе через гематоэнцефалический барьер.

Цефтазидим применяется в лечении:
•       Послеоперационного менингита, госпитальной пневмонии на ИВЛ как в виде монотерапии, так и в комбинации с амикацином)
•       Инфекций дыхательных путей при муковисцидозе
•       Тяжелых внебольничных и внутрибольничных ИМВП
•       Интраабдоминальных инфекций (+ метронидазол)

Цефтибутен (цедекс)
Показания:
•       инфекции верхних дыхательных путей, в т.ч. фарингит, тонзиллит и скарлатина у взрослых и детей, острый синусит у взрослых, средний отит у детей;
•       инфекции нижних дыхательных путей у взрослых, включая острый бронхит, обострения хронического бронхита и острую пневмонию, в тех случаях, когда возможна пероральная терапия, т.е. при внебольничных инфекциях;
•       инфекции мочевых путей у взрослых и детей, в т.ч. осложненных и неосложненных;
•       энтерит и гастроэнтерит, вызванные Salmonella, Shigella и E.coli, у детей.
•       Цедекс не активен в отношении Campylobacter и Yersinia.

Противопоказания:
•       Цедекс противопоказан больным с аллергией на цефалоспорины или любой компонент препарата.
•       В клинических исследованиях примерно у 3000 пациентов продемонстрированы безопасность и хорошая переносимость Цедекса. Большинство нежелательных явлений было умеренно выраженным, преходящим и встречалось редко или очень редко. Основными нежелательными реакциями были желудочно-кишечные нарушения, в т.ч. тошнота (≤3%), диарея (3%), головная боль.

Латамоксеф (моксалактам), наряду с отчетливым действием на грамотрицательные аэробы (кроме Pseudomonas aeruginosa), обладает выраженной активностью против бактероидов и клостридий.
Применяют для лечения бронхолегочных инфекций, уроинфекций, инфекций брюшины и малого таза, ЦНС, сепсиса, ГВЗ кожи, мягких тканей, костей, суставов, вызванных преимущественно грам- бактериями.
 В отношении грам+ бактерий менее активен. Вводят в/м и в/в взрослым в дозах 0,5-2,0г 2 раза в сут., детям - 50 мг/кг 3 - 4 раза в сут.

Цефоперазон (цефобид, медоцеф, дардум) не требует коррекции дозировок даже при тяжелой почечной недостаточности, однако он частично экскретируется с желчью в кишечник и может быть причиной дисбактериозов.
Особенностями являются:
•       на синегнойную палочку действует слабее цефтазидима;
•       имеет двойной путь выведения – с мочой и с желчью (основной), поэтому при почечной недостаточности не требуется корректировки дозы;
•       хуже проникает через ГЭБ.

Цефоперазон/сульбактам (сульперазон, сульцеф, сульзонцеф) является ингибиторзащищенным цефалоспорином.
Более активен, по сравнению с цефоперазоном, в отношении энтеробактерий, разрушающих β-лактамазы (клебсиелла, протей, кишечная палочка) и в отношении анаэробов (Bacteroides Fragilis).
По активности в отношении синегнойной палочки соответствует цефоперазону.
Цефоперазон/сульбактам используется при лечении тяжелых госпитальных инфекций различной локализации, интраабдоминальных инфекций, панкреонекрозов, инфекции в гематоонкологии.

Цефиксим (лопракс, супракс, цефорал солютаб, максибат) – по сравнению с пероральными ЦС II генерации более активен против грамотрицательной флоры.
Показания для применения: обострение хронических бронхолегочных заболеваний, инфекции МВП, шигеллезпероральный этап ступенчатой терапии после парентерального введения ЦС III и IV генераций m.

Цефалоспорины IV генерации - цефепим, цефпиром
Цефепим (максипим, максицеф) активен:
Грамотрицательные энтеробактерии (по активности равен ЦС IIIа)
Синегнойная палочка (по активности равен ЦС IIIб)
Грамположительные пневмококки, стрептококки (по активности равен ЦС IIIа), стафилококки (по активности равен ЦС I-II)

Цефепим
Применяется для эмпирическрй терапии тяжелых госпитальных инфекций, особенно при резистентности к ЦС III генерации:
•       тяжелые пневмонии, в том числе пневмонии на ИВЛ
•       инфекции в ОРИТ, в том числе пневмонии на ИВЛ
•       интраабдоминальная инфекция (+метронидазол)
•       инфекции, вызванные синегнойной палочкой
•       сепсис
•       инфекции в онкогематологии
•       госпитальные инфекции, вызванные грамотрицательноыми бактериями, резистентными к ЦС III
•       инфекции у лихорадящих больных с агранулоцитозом (в сочетании с амикацином)

Цефпиром (кейтен, цефанорм, изодепом)
•       По химической структуре имеет частичное сходство с цефтазидимом
•       Полагают, что особенности строения цефпирома позволяют ему проникать через мембрану грамотрицательных бактерий, обеспечивают устойчивость в отношении b-лактамаз и широкий спектр антибактериальной активности.
•       Высокоэффективен в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных микроорганизмов.
•       При приеме внутрь плохо всасывается, но при внутривенном введении быстро проникает в разные органы и ткани, сохраняется в крови в терапевтической концентрации в течение 12 ч, что дает основание вводить его 2 раза в сутки; в спинномозговую жидкость проникает плохо; выделяется в основном почками, в небольших количествах с желчью.
Применяют при тяжелых инфекциях нижних дыхательных путей, мочевыводящих путей, органов брюшной полости, кожи, мягких тканей, костей и суставов, сепсисе, хирургической инфекции и др.

V генерация цефалоспоринов - Цефтаролина фосамил (зинфоро)
Цефтаролин - первый b -лактам с анти-MRSA активностью.
Пролекарство, после в/в введения – активен.
В/в капельно 600 мг 2р/с.
Характеризуется наиболее высокой природной активностью против S. pneumoniae и S. aureus в сравнении с другими антибиотиками, рекомендуемыми против этих инфекций (пенициллины, цефалоспорины, макролиды, фторхинолоны), в какой-то степени помогает решить проблему растущей антибиотикоустойчивости